大黄蛰虫丸对慢性肝病核素肝脏功能显像定量分析结果的影响
【关键词】 大黄蛰虫丸；肝/细胞学；核素显像
Influence of Dahuang Zhechong Pill on quantification analysis of liver function with scintigraphy in patients with chronic viral hepatitis
【Abstract】 AIM: To observe the effect of Dahuang Zhechong Pill (DZP) on the quantification analysis of liver function with scintigraphy in the patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis. METHODS: Thirtysix patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis were treated with DZP and meanwhile underwent quantification analysis of liver function with scintigraphy as well as routine liver function, fibrosis indexes and Bmode ultrasound. RESULTS: The peak value (PV), uptake index (UI) and uptake speed index (UsI) in the treatment group were significantly lower than those in the normal control group (18.94±6.80 vs 29.67±18.98, P<0.01; 10.84±5.99 vs 18.41±13.87, P<0.05; 0.58±0.39 vs 1.23±0.81, P<0.01), but the peak time （PT） and mean residence time （MRT） were longer than those in the normal control group (16.83±4.89 vs 10.95±2.79, P<0.001; 5.93±2.96 vs 2.74±0.97, P<0.01). And descend speed index (DsI) was lower than that in the normal control group (0.07±0.09 vs 0.18±0.14, P<0.001). After treatment with DZP for about 6 months, PT, MRT and relative uptake index (RUI) were remarkably improved (9.05±2.03 vs 15.45±5.16, 2.07±0.69 vs 6.11±3.19, 3.64±1.91 vs 1.62±0.85, P<0.01). CONCLUSION: DZP could improve the quantification analysis of liver function with scintigraphy as well as routine liver function, fibrosis indexes and Bmode ultrasound in the patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis.
【Keywords】 Dahuang Zhechong Pill； liver/cytology; scintigraphy
【摘要】 目的：观察大黄蛰虫丸对慢性病毒性肝炎、肝硬化患者核素肝细胞功能显像定量分析结果的影响. 方法：在常规观察肝功生化指标、血清肝纤维化标志物和B超等指标的同时应用核素肝细胞功能显像定量分析法对36例慢性肝病肝硬化患者服用大黄蛰虫丸的疗效进行前后比较. 结果：慢性肝病肝硬化患者肝细胞摄取峰值(PV),摄取指数(UI)、摄取速度指数(UsI)均低于正常对照组（18.94±6.80 vs 29.67±18.98; 10.84±5.99 vs 18.41±13.87; 0.58±0.39 vs 1.23±0.81，P<0.01, <0.05和<0.01）， 高峰时间（PT）,平均残存时间(MRT),排泄速度指数（DSI）分别较正常对照组延迟或降低（16.83±4.89 vs 10.95±2.79; 5.93±2.96 vs 2.74±0.97; 0.07±0.09 vs 0.18±0.14, P<0.001，<0.01和0.001）. 大黄蛰虫丸治疗半年后，随着患者肝功生化指标、血清肝纤维化标志物和B超等指标的改善，反映肝细胞代谢功能的核素肝细胞显像包括PT, MRT和相对摄取指数(RUI)等指标亦明显有所改善（9.05±2.03 vs 15.45±5.16; 2.07±0.69 vs 6.11±3.19; 3.64±1.91 vs 1.62±0.85, P值均<0.01）. 结论：大黄蛰虫丸不仅对慢性肝病患者肝功生化、肝纤维化标志物、B超等指标有改善作用，而且在核素肝细胞功能显像定量分析方面能够提供好转的临床证据，说明该药具有改善慢性肝炎、肝硬化患者肝细胞代谢功能的作用.
【关键词】 大黄蛰虫丸；肝/细胞学；核素显像
大黄蛰虫丸原为东汉名医张仲景《金匮要略》中治疗妇科“干血痨”的著名方剂，20世纪80年代以来，国内不断有使用该药治疗慢性乙型肝炎和肝硬化的临床和实验研究报道［1-2］. 为了进一步探讨该药对慢性病毒性肝炎、肝硬化患者肝细胞代谢功能的影响，我们在常规观察肝功生化指标和肝纤维化指标变化的同时应用核素肝细胞显像定量分析方法对36例的慢性乙肝、肝硬化患者进行了肝细胞代谢功能测定.
1对象和方法
1.1对象199902/200112中山大学附属第三中医科门诊慢性乙肝、肝硬化患者36(男32，女4)例，年龄23~58(34.6±9.2)岁，病程(8.2±4.5) a. 其中慢性肝炎22例，肝炎后肝硬化14例，均为乙型病毒性肝炎，按1995年5月北京第五次全国传染病与寄生虫病会议讨论修订的《病毒性肝炎防治方案》病毒性肝炎诊断标准［3］，血清肝纤维化指标四项中至少有两项明显异常，患者均无腹水、无明显黄疸，病情按ChildPugh分级均为A~B级，病情相对稳定. 其中19例患者在大黄蛰虫丸中药治疗前和治疗后均进行了核素肝细胞代谢显像检测. 正常对照组35(男25，女10)例，年龄(36.7±8.6)岁. 为同期住院及门诊其他内外科病患者，均经肝功生化、乙肝两对半、丙肝两项、B超等检查,排除慢性肝炎、肝硬化及结缔组织病变， 其中有12(男9，女3)例，年龄(43.3±12.3)岁,进行了核素肝细胞代谢显像检测.
1.2方法所有患者均服用广东阳江制药厂生产的大黄蛰虫丸（批号：991306）,每次6 g，早晚各1次. 凡治疗期间患者肝功能有波动者，均配合其他中药方药治疗，方药按全国中医肝病委员会制定标准［4］，肝胆湿热型用茵陈蒿汤加减；肝郁脾虚型用逍遥散加减；肝肾阴虚型用一贯煎加减；脾肾阳虚型用补中益气汤合肾气丸加减；瘀血阻络型用鳖甲煎丸加减. 此外，部分患者不同程度使用过齐墩果酸片（湖南长沙九芝堂制药厂产品）和复肝酶胶囊（中山大学附属第三医院制剂，主要成分为山豆根）以护肝降酶. 治疗期间所有患者停服其他中西药物.
1.2.1观察项目治疗前后均观察：①肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT），总胆红素（Tbil），白蛋白（Alb），球蛋白（Glb）；②血清肝纤维化标志物：透明质酸（HA），Ⅲ型前胶原（hPCⅢ），Ⅳ型胶原（ⅣC），层粘连蛋白（LN）；③B超：治疗半年后复查，观测指标包括：门静脉主干、脾静脉内径和脾厚. 门静脉内径大于1.4 cm者为门脉增宽；脾静脉内径大于0.8 cm者为增宽；脾脏大小以前后径表示，男性＞4.0 cm，女性＞3.5 cm者为脾大.
1.2.2肝细胞代谢显像对36例肝硬化患者进行肝胆显像，其中19例治疗肝硬化患者治疗前后均行肝胆显像. 显像时静脉注射放射性锝-99m标记的二乙基IDA(99mTcEHIDA) 185~370 MBq，将LEGP准直器对准受检者肝区，以64×64矩阵，每20 S采集一帧，进行肝细胞动态显像共30 min, 采集数据存盘. 然后应用图像叠加软件把原始图像叠加成每帧2 min的15张肝细胞功能图像，观察肝细胞摄取情况变化.
1.2.3肝细胞代谢定量分析调用软件圈定肝脏、左心室兴趣区(ROI)，获得左心室(H(t))，肝脏(L0(t))的放射性活度时间曲线，圈定肝脏ROI时不包括胆囊，注意避开心脏、肾脏及胃肠道的放射性影响. 应用肝脏代谢三室数学模型概念，肝脏内包含丰富血池、肝细胞(L(t))代谢和肝内胆管均有放射性示踪剂存在，把肝血池内和胆管内放射性计数去除，可获得肝细胞的摄取、分泌、排泄的放射性活度时间曲线. 根据肝细胞代谢曲线及心脏曲线数据，肝细胞摄取指数(UI)，平均残存时间(MRT)，摄取速度指数(UsI)，排泄速度指数（DSI），摄取峰值(PV)及高峰时间(PT)等肝细胞功能参数.
1.2.4不良事件治疗组中有2例患者在服用大黄蔗虫丸2 wk以后因出现皮疹、瘙痒而停药退出观察，停药1 wk以后症状消失. 另有4例患者因医疗以外的原因退出观察.
统计学处理：数据以x±s表示，组与正常对照组各参数的独立样本两组资料的t检验，大黄蛰虫丸治疗前后各参数的配对t检验，多样本均数的方差分析. 所有资料均采用SPSS 8.0专用统计软件分析.
2结果
2.1肝细胞摄取功能对反映肝细胞摄取能力的指标PV, UI, UsI的比较结果显示，治疗组与正常对照组比较均明显降低，其中PV(18.94±6.80 vs 29.67±18.98)，UI(10.84±5.99 vs 18.41±13.87)，UsI(0.58±0.39 vs 1.23±0.81) （P<0.01）.
2.2肝细胞排泄功能对反映肝细胞排泄功能的指标PT, MRT, DSI的比较结果显示，治疗组排泄时间均较正常对照延迟，排泄速度较正常对照减慢，与正常对照组比较PT(16.83±4.89 vs 10.95±2.79)；MRT(5.93±2.96 vs 2.74±0.97)明显延长（P<0.001和<0.01）；而DSI (0.07±0.09 vs 0.18±0.14)降低（P<0.001）.
2.3血清肝纤维化指标治疗组和正常对照组比较血清肝纤维化指标明显升高（P<0.01，表1）. 治疗组治疗前后比较血清肝纤维化指标明显降低（P<0.01，表2）.表1治疗组和正常对照组血清肝纤维化指标的比较
2.4慢性乙肝、肝硬化患者治疗前后肝功能生化指标结果显示治疗半年后，患者的ALT，Tbil和Glb均有明显的下降（P＜0.05），Alb虽然有所上升，但与治疗前比较无统计学意义（P＞0.05，表3）. 表2治疗组治疗前后血清肝纤维化指标表3治疗前后肝功能生化指标
2.5慢性乙肝、肝硬化患者治疗前后肝细胞代谢功能36例的慢乙肝肝硬化患者中19例治疗半年后进行了肝细胞代谢显像的复查，结果显示治疗后患者PT和MRT较治疗前均明显缩短（P<0.01）. 治疗后的UI与PV比值（即相对摄取指数RUI）较治疗前提高（P<0.01，表4）. 表4治疗前后核素肝细胞代谢功能的比较
2.6对B超检查结果的影响36例患者中治疗前门脉增宽者13例，治疗半年后复查减小者有6例（6/13， 46%），无变化者4例，增大者3例；治疗前脾静脉增宽者7例，治疗半年后复查减小者有4例（4/7， 57%），无变化者3例；治疗前脾大者12例，治疗半年后复查减小者有5例(5/12， 42%)，无变化者4例，增大者3例.
3讨论
大黄蛰虫丸方剂虽然并非专为治疗肝硬化而设，但其谴方用药与中医认为肝纤维化的本质主要是肝血瘀阻［5］，湿热未尽，治疗上应以活血化瘀，兼清泻湿热解毒的观点十分吻合［6］. 20世纪80年代以来，应用该药治疗慢性肝病、肝硬化的报道，大多数的研究仅局限在肝功生化指标和患者症状改善等方面的观察，缺乏多指标综合和影像学方面定量分析研究报道. 核素肝细胞显像检测能够在肝脏发生形态改变以前判断肝细胞功能的变化［7］, 由于这些变化常规生化检查不容易显示其改变. 因此应用核素肝细胞显像技术可以动态评价慢性肝病患者治疗后肝细胞代谢功能的变化［8］.
本研究结果表明，慢性肝病肝硬化患者肝细胞PV, UI, UsI均明显低于正常对照组，而PT高于正常对照组，说明慢性肝病患者肝细胞摄取功能显著下降，解毒储备功能降低，这与以往国内外学者的研究报道结果一致［7,9］. 同时患者肝细胞DSI低于正常对照组，MRT高于正常对照组，这一方面可能是慢性肝病患者肝细胞摄取量减少，致使排泌量相应减低，另一方面则是由于肝小叶结构改建和弥漫型结缔组织增生，假小叶形成，使肝内胆小管结构破坏、管腔阻塞或狭窄，排泄阻力增加，两者均导致肝细胞排泄功能下降的结果. 本研究表明，大黄蛰虫丸治疗半年后，随着患者血清肝功生化和肝纤维化标志物等的改善，反映肝细胞代谢功能的核素肝细胞显像等指标亦明显有所改善. 由于我们观察的肝功生化、血清肝纤维化标志物HA，hPCⅢ，ⅣC，LN和B超等均是目前临床评价慢性肝病治疗效果公认的重要指标. 以活血化瘀兼清泻湿热为主要功效的大黄蛰虫丸的护肝及抗肝纤维化作用可能有助于减少肝细胞的坏死和损伤的修复，从而改善了患者的肝细胞代谢功能.
肝穿刺活检从理论上说虽然是慢性肝病肝硬化诊断和疗效判断金标准，但在临床实际操作时往往由于患者依从性和可重复性差，执行起来有相当大的难度，况且肝穿刺活检也存在诸如容易出现取材误差等问题. 因此，慢性肝病肝硬化治疗效果仍然应该以多指标综合判断为宜.
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