细胞因子及其基因多态性在精神分裂症中的研究进展

          作者：宋学勤 赵靖平 吕路线

【关键词】  精神分裂症；细胞因子；基因多态性；生物功能

　　【关键词】 精神分裂症；细胞因子；基因多态性；生物功能

　　近年来研究显示精神分裂症与免疫异常有关。细胞因子（Cytokine,CK）则是免疫系统中的关键因子，具有广泛的生物学功能，不仅参与免疫调节，而且对中枢神经系统功能也产生重要影响，参与了机体的多种生理、病理过程。精神分裂症患者促炎细胞因子水平发生改变，导致神经递质代谢的改变，从而影响神经发育，并可能增加精神分裂症过程中的神经变性。　　细胞因子的合成及水平为遗传基因所控制［1］，个体差异很大，差异的主要原因在于细胞因子基因调节区或启动区的多态性。体外研究表明，细胞因子基因多态性(Gene polymorphism)影响个体的细胞因子表达水平，不同个体其细胞因子分泌量差异很大，这种差异并非完全因免疫调节所致，而是由细胞因子基因型变异所决定。本文对细胞因子的生物学功能及基因多态性在精神分裂症中的研究作了综述。

　　1 白细胞介素(Interleukin,IL)　　

　　白细胞介素(IL)最初是指白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，后来发现也可由其他细胞产生，并作用于其他细胞。目前报道的IL已有l8种(IL1~18)，与精神分裂症相关的如IL1、2、3、4、6、8、10、12、15、18等均有报道，但以IL1、6、10等报道较多。

　　1.1 白细胞介素1(IL1)

　　1.1.1 IL1的来源及生理功能  IL1是一种前炎性细胞因子，包括三个氨基酸序列高度同源的蛋白质：IL1α、IL1β和IL1Ra。主要由单核/巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞等多种细胞分泌，能激活多种免疫和炎症细胞，具有多方面生物学功能，在调节免疫应答和炎症反应中有重要作用。人体内IL1活性主要由IL1β介导，低浓度的IL1主要在局部起免疫调节作用，而高浓度的IL1表现出类高浓度TNFα相似的生物学活性。在人体内IL1β能通过自分泌或旁分泌刺激其他细胞因子和炎症递质的产生，为T淋巴细胞的活化提供第二信号，促进B细胞的增生、分化，介导免疫球蛋白的分泌，激活补体，增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤过程。

　　1.1.2 IL1基因及基因多态性  IL1基因位于人类第2号染色体上的2q12q21位置，包含三个相关联的基因IL1A、IL1β和IL1RN，它们分别编码细胞因子IL1α、IL1β和IL1Ra。其中IL1α和IL1β为效应分子激动剂，而ILlRa为它们的拮抗剂，可以对IL1α和IL1β的活性进行调控。人IL1α和IL1β基因均有7个外显子和6个内含子，第1个外显子编码5`非翻译区，第2、3、4个外显子编码前体蛋白的酶解片段，第5、6、7个外显子编码成熟的ILlα，最后一个外显子还编码3′非翻译区，第2、5个外显子的5′端编码一小段非翻译区，该区在转录后加工时被除去，IL1β基因的第5个外显子还编码一部分前体蛋白。IL1RN基因有6个外显子和5个内含子，前两个外显子分别编码Ⅰ型和Ⅱ型细胞内IL1Ra(icIL1Ra)的前7个和前2l个氨基酸残基，后4个外显子编码5′非翻译区、分泌型IL1Ra的信号肽、成熟IL1Ra和3′非翻译区。　　

　　早在1988年Molvip等就报道，脂多糖刺激人单核细胞分泌的IL1、TNF等细胞因子存在着个体差异。最初认为IL1α DNA序列内含子6中含5×46bp串联重复片段，后来Bailly等发现该区域中存在着数目可变串联重复(Variable number of tandem repeat，VNTR)多态性，并证实IL1α 46bp的重复序列中存在SP1，VIRUL增强子和GRE元件［2］。此外ILlα 5`区889处存在着单碱基对多态性，有C→T突变，产生NcoI识别位点。4845处存在单核苷酸多态性。IL1α内含子5中，存在AC二核苷酸重复的微卫星多态性。IL1β基因多态位点位于启动子区-511、-31和外显子5中+3953处，均是由于C→T的替换引起的。在-511和+3953处C等位基因频率较高，为野生型，T等位基因频率较低，为突变型；在-31处恰好相反。　　

　　IL1RN内含子2存在数目可变串联重复多态性，共有5个等位基因，包括2~6次的86bp重复，等位基因A1、A2、A3、A4、A5重复次数分别为4次、2次、5次、3次、6次，其中A1和A2出现频率最高。其他出现频率之和不超过5％。此外，IL1RN基因在1731、1821、1868等处存在单核苷酸多态性。

　　1.1.3 IL1基因多态性与转录  Pociot等用脂多糖刺激单核细胞分析IL1β的TaqⅠ等位基因多态性与IL-1β分泌关系发现，13.4／13.4bp纯合子细胞分泌的IL1β显著高于9.4／13.4kb杂合子细胞，而该杂合子细胞的分泌又显著高于9.4/9.4bp纯合子细胞。进一步分析表明，该多态性仅引起IL1β量的差异，而不改变IL1β的性质。潘云峰等［3］发现携带IL1β等位基因2的病人外周血单个核细胞表达IL1β蛋白量明显高于对照组，说明IL1β等位基因2的出现促进了IL1的转录分泌。IL1Ra 86bp重复单位含有转录因子结合序列，该序列有3种蛋白结合位点：一个IFNα沉默子A，一个IFNβ沉默子B及一个急性时相反应元件。进一步研究发现，基因增强子活性与该序列的重复次数有关。　　

　　Dominici等［4］通过体外实验证实：位于-889位的TT纯合子比CC纯合子的转录活性在用脂多糖刺激之前有轻微升高，在脂多糖刺激后，其mRNA水平也只有5%的升高，但蛋白质水平却有明显的升高，TT纯合子是CC纯合子的5倍，CT杂合子是CC纯合子的2倍。认为在该启动子区域的变异可能导致该区域对反式作用因子亲和力或者引起DNA的次级结构的核苷酸的改变，进而影响转录因子的进入。因此，TT基因型比CC基因型在mRNA和蛋白质方面都有升高，且升高原因主要表现于启动子的活性增加。　　

　　另外，IL1家族细胞因子的基因多态性之间存在功能上的联系。Santtila等［5］发现，等位基因RN2能显著上调人外周血单个核细胞产生的IL1β，甚至超过IL1β基因多态性的影响。有研究用单核巨噬细胞集落刺激因子刺激不同遗传型的正常人单核细胞发现，IL1Ra A2等位基因型的单核细胞IL1Ra产生明显高于IL1Ra A2未携带型，同时IL1α产量也有所下降。

　　1.1.4 IL1基因多态性与精神分裂症  Katila H等［6］的结果显示精神分裂症患者IL1β(-511)等位基因1，IL1α(-889)等位基因2，和IL1RA等位基因1出现的频率较对照组有所升高，但并不显著。精神分裂症患者中携带这些基因型的比例明显高于对照组，这些基因型出现的频率也是如此，患者中基因型纯合子的比例也显著高于健康者。这说明精神分裂症患者细胞因子的改变，至少部分源于遗传的改变。Zanardini R等［7］对意大利169例精神分裂症病人和177位健康志愿者进行病例对照研究显示，精神分裂症患者IL1β 511C和IL1RA等位基因1(86bp)(4)出现的频率显著高于对照组。研究还显示IL1RA等位基因2(86bp)(2)是对抗精神分裂症的保护基因，这种保护效应伴随着IL1β511T频率的增加而增加。这支持IL1基因家族多态性导致IL1代谢的改变，从而在精神分裂症的发病机制中起重要作用。　　

　　Kim SJ等［8］在对韩国精神分裂症患者和双相性精神障碍患者与IL1RA基因关系的研究中发现，精神分裂症患者IL1RA基因型和等位基因频率与对照组有显著性差异，而双相性精神障碍患者与对照组无统计学差异，认为IL1RN*2等位基因在精神分裂症患者中具有高危性。而Papiol S等［9］对西班牙23例精神分裂症患者用MRI检测海马、室外侧和背外侧额前皮质灰质，并对神经发育和神经变性过程中IL1β和IL1RN基因多态性进行分析，并用45例健康人数据做回归校正，结果显示携带IL1RNVNTR2等位基因的精神分裂症患者左右室均明显增大。显示IL1RN基因可能与精神分裂症患者脑室体积变化有关。　　

　　多个独立性研究报告显示精神抑郁患者血清细胞因子水平发生变化，精神神经异常如精神分裂症和AD与IL1基因多态性有关。Rosa A等［10］对西班牙89个家庭356个精神分裂症患者的研究显示，杂合子父母亲有将IL1β等位基因2传递给子女的趋势，而健康夫妇中则没有这种趋势。对症状的分析显示其与精神抑郁明显相关。　　

　　但Nimgaonkar VL等［11］在高加索人中发现IL2RB基因与精神分裂症无关。Tatsumi M等［12］在日本的研究也未发现IL1β基因多态性与精神分裂症有关。这提示IL1基因多态性与精神分裂症的关系可能存在种族差异。

　　1.2 白细胞介素6(IL6)

　　1.2.1 IL6的来源及生理功能  IL6来源广泛，包括单核/巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞等。作为一种多功能细胞因子，IL6可影响抗原特异免疫反应、参与炎症反应、调节急性期反应，在免疫系统、神经系统、造血系统等中起重要作用。与其它炎性因子一起，IL6可诱导T细胞分化，促进成熟B细胞分化，升高血IgG水平。同IL1相似，IL6可刺激垂体合成促肾上腺皮质激素，后者进一步促进糖皮质激素合成，糖皮质激素又可反过来抑制IL6、IL1、肿瘤坏死因子合成，这样在免疫系统和神经内分泌系统之间起重要作用。IL6尚可调节胚胎干细胞的生长发育，与IL3协同促进多潜能造血细胞增殖，促进巨核细胞分化，增加血小板数量。

　　1.2.2 IL6的分子生物学特性  IL6分子量为21～26KD，是一种由184个氨基酸残基组成的糖蛋白。人IL6基因定位于7p21，全长5kb，含5个外显子和4个内含子，启动子区含有多个不同的调控元件，包括核转录因子-kB、核转录因子IL6、糖皮质激素、性激素等。从人T细胞株克隆的IL6 cDNA约1000-1100bp，含一个开放阅读框架，从起始密码ATG到终止密码TAG，共有211个三联体密码子，可编码完整的IL6蛋白。

　　1.2.3 IL6与精神分裂症的生物化学研究  Naudin等［13］报道精神分裂症患者血浆IL6含量高于正常。Frommberger等［14］亦报道精神分裂症患者血浆IL6浓度升高，他将IL6基因转导入小鼠造血干细胞，则导致各种自身免疫障碍，推测精神分裂症的发病可能与自身免疫应答有关。可溶性受体是细胞膜表面受体从胞膜上脱落下来进入血浆而形成，或是在mRNA水平上缺失编码跨膜区的碱基对，血浆可溶性IL6受体（sIL6R）也是重要的免疫指标之一。Muller等［15］提出精神分裂症患者血浆sIL6R水平比正常组显著升高，且和脑脊液sIL6R水平呈显著正相关，认为sIL6R水平异常可能是精神分裂症免疫功能异常的机制之一，IL6通过与sIL6R结合发挥其生物学效应。

　　1.2.4 IL6基因多态性  IL6基因多态性既可来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也可来源于单拷贝序列的变异，主要包括DNA重复序列的多态性和单核苷酸多态性(SNP)两种形式。前者主要表现为重复序列特别是短串联重复序列拷贝数的变异，包括小卫星DNA和微卫星DNA，后者指在某人群的正常个体基因组内特定核苷酸位置上存在不同的碱基，且其最低的基因频率大于或等于1%。在一些病理生理状态下，IL6的参与伴随有其等位基因的变异。目前，研究已经证实在IL6基因5`端非编码区及3`端均存在多态性。1998年Fishman等的研究表明在IL6基因5`端启动子区域-174位点存在G／C替换单核苷酸多态性(SNPs)，这种多态性可被三种限制性内切酶SfaNI、Hsp92Ⅱ和NIaⅢ所识别；而-373～-392位点处则存在AnTn多态性，这种多态性因A、T的数目不同共有六种构形：A5T12、A9T11、A9Tl0、Al0T9、A10T10、A10T11。Terry等［16~18］发现除上述两种多态性外，在5`端-597、-572位点处还分别存在G／A、G／C替换两种SNPs，在3′端主要有4391G／A及微卫星多态性(AT)和(CA)。然而、日本、韩国等东亚人群中可能不存在-174G／C多态性［17,19,20］。

　　1.3 白细胞介素10(Interleukin10，IL10)

　　1.3.1 ILl0的结构特点和功能  IL10是酸性蛋白，分子量约35~40kDa，前体为178肽，活性形式为非共价键连接的寡二聚体。IL10由两个同源的亚基组成，是一种主要由Th2细胞产生的能抑制Thl细胞释放细胞因子的免疫调节性细胞因子。IL10主要通过与其具有高度亲和力的受体结合，抑制酪氨酸激酶活性和ras途径，抑制核因子κB(NFκB)和p70sb激酶活化，从而抑制多种基因转录。此外，IL10还具有多种抑制功能：（1）抑制单核细胞依赖性Th细胞增生，并抑制Th1类淋巴因子，如IL2、IL1β、IFNγ和TNFα等的合成及其活性。（2）抑制单核细胞表面MHCⅠ类和Ⅱ类分子HLADR／DP及DQ的表达，降低单核细胞的抗原提呈能力，阻断抗原特异性的单核、巨噬细胞因子的产生，如IL2、IL6、IL8和TNFα。还可抑制单核细胞分化为树突细胞，促进其分化为成熟的巨噬细胞。（3）抑制杀伤(NK)细胞的活性，对NK细胞增殖活化起到负向调节作用。（4）IL10具有很强的抗炎作用，它可以抑制某些因子如TNFα、IL1等的合成及其活性；同时它又对抗炎症物质(如ILlRa)具有正向调节作用。

　　1.3.2 ILl0基因多态性与精神分裂症   IL10在不同个体之间的分泌有着很大的不同，这在一定程度上是由于在IL10基因的启动子区域的多态性引起。特别是与距IL10转录起始点-1082、-819及-592bp位点启动子区域的多态性和由此产生GCC、ACC及ATA三种多态性有关。有资料显示：在感染和损害的过程中，IL10启动子的基因遗传性可能会调节抗体识别后免疫反应的方向和量的改变。这些都提示IL10基因是人类疾病一个重要的特征性位点。Chiavetto LB等［21］在意大利人群中用病例对照研究方法分析106例精神分裂症和143例健康对照者IL10等位基因和基因型，结果显示精神分裂症患者GCC纯合子（高IL10产生型）明显高于对照组。这可以部分解释精神分裂症患者血浆IL10不正常分泌，提示IL10是一个潜在的精神分裂症候选基因。在中国汉族人群197对双生家庭中的研究也显示IL101082G/A基因多态性与精神分裂症密切相关［22］。　　

    但Jun TY等［23］对韩国92例严重抑郁症患者、141例精神分裂症患者和146例健康对照者进行IL10-819基因位点及基因类型的研究显示，IL10-819T/C等位基因以及IL10*T/T，IL10*T/C，和IL10*C/C基因型在严重抑郁患者和健康人间无显著性差异，在精神分裂症患者和健康人间也无统计学差异，提示IL10 819基因多态性与韩国人严重抑郁和精神分裂症的发病无关。同时他们对韩国233例精神分裂症患者和181例健康对照者进行IL10启动子及基因类型的研究中发现精神分裂症患者和健康人间无统计学差异，提示IL10启动子基因多态性与韩国精神分裂症患者的发病无关［24］。

　　1.4 其它白细胞介素的基因多态性与精神分裂症  近来研究显示IL2和IL4基因功能多态性是精神分裂症的主要候选基因，一些随后的连锁分析进一步证实这些候选基因，并且显示这些候选基因定位于同源基因4q和5q，也就是编码IL2和IL4的基因。Schwarz MJ等［25］用病例对照研究方法研究230个精神分裂症患者和251个健康人IL2 330T/G和IL4 590C/T单核苷酸多态性，证实IL2 330TT和IL4 590CC基因型与精神分裂症显著相关。这可以部分解释为什么Th2系统在精神分裂症中占优势，虽然不能直接解释这种免疫不平衡，但这可能与精神分裂症患者抗病毒免疫的改变有关。Jun TY等［26］用聚合酶链反应（PCR）和单链构象多态性(SSCP)对韩国222例精神分裂症患者和165例健康对照者进行IL4启动子590和IL4受体1902基因及基因类型的研究显示，精神分裂症患者和健康人间无统计学差异，提示IL4启动子-590和IL4受体1902基因多态性与韩国精神分裂症患者的发病无关。

　　2 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)

　　2.1 TNFα来源及功能  TNFα是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，可触发合成ILl、IL6和TNFα本身的级联反应。其神经生物学效应包括（1）促进神经胶质细胞和神经细胞生长、分化和修复；（2）参与神经内分泌调节；（3）影响多种神经递质的合成和代谢；（4）直接影响疼痛、睡眠和其他行为活动。现已发现脑内神经细胞存在TNFα受体，血浆中的TNFα可在特定的情况下通过血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用。

　　2.2 TNF基因多态性与转录水平的调节  人TNF基因位于主要组织相容性抗原复合体(Human leukocyte antigen,HLA)Ⅲ类抗原区的一个7kb的DNA片段内，处于HLAB和HLAC2之间，包括TNFA和TNFB，两者有28％的氨基酸序列相同，分别编码TNFα和LTα。TNF的产生受到严格的调控，可发生在转录水平和转录后水平。而自LTα基因3′端到TNFα基因5′的1100bpDNA区域已被确认为控制TNF基因转录的核心区域。目前已发现TNFα基因起动子区的4个多态性位点，以及LTα基因第一个内含子内的1个多态性位点。在体外能直接影响TNFα表达的多态性位点位于转录起始点上游308位(-308位)。其多态性表现为两个不同的等位基因形式：将-308位是鸟嘌呤(G)的等位基因定义为常见型TNF1，-308位基因是腺嘌呤(A)则定义为稀少型TNF2，即TNF-308位G被A替换，形成TNF2等位基因(包括TNF2／2纯合子和TNF1／2杂合子两种基因形式)。这一位点突变造成了限制性内切酶NcoI的识别位点的缺失，使被A替代的核苷酸序列不能被NcoI识别并切断，即出现限制性片断长度多态性。TNF1等位基因中存在一长约l0bp的DNA片段，该片段与活化蛋白2(Activeprotein2,AP2)的结合位点具有同源性，而TNF2等位基因则无这一片段。功能研究显示，在Jurkat T细胞系，AP2能抑制TNF启动子的活动，这就表明TNF308位的多态性可能影响TNF基因的表达。另外，B细胞系转染试验显示，与TNF1等位基因相比，TNF2基因的存在可使TNF基因出现连续性和可诱导性的高表达；Kroeger KM等［27］的研究表明在3`UTR存在的情况下，-308A(TNF2)形式比-308G(TNF1)形式的转录活性高两倍。国外有研究发现，具有TNF1／2的个体细胞较携TNF1／1型者产生更多的TNFα，其TNFα增加的程度约占总量的20％～40％。Kaijzel等［28］认为308位多态性可能起到变化小而影响重要的作用，在体内免疫反应正在进行的重要时刻，可能在TNFα产生的转录水平上一个小到5％的变化就可以改变免疫反应的生物动力学；而且TNFα能通过正反馈机制增加自身的产量［27］，对反应的后果产生重要的影响。如上所述，TNF2等位基因能通过增强转录产生更多的TNFα，故将其称为TNFα高产型。　　影响LTα基因表达的多态性位点在该基因第一个启动子内，转录起始位点为下游252位(+252位)。根据此位点碱基的不同和NcoI限制性内切酶识别的不同，将之定义为LTα(10.5kb)和LTα(5.5kb)。前者+252位是腺嘌呤(A)、无NcoI限制性内切酶识别位点；后者+252位是鸟嘌呤(G)，能被NcoI限制性内切酶识别。LTα+252位多态性存在于人和鼠，它位于对佛波醇酯(强烈的辅助致癌物)有反应的DNA单元内，该单元对AP1、jun和cfos杂二聚体等转录因子家族有较高的亲和力；在用植物血凝素(PHA)刺激外周血单核细胞的试验中，LTα(5.5 kb)的存在可增加LTd基因的转录从而使LTα的产量明显增高。故此将能通过增加转录而产生更多LTα的LTα(5.5 kb)等位基因定义为LTα高产型。LTα(5.5kb)等位基因包括LTα(5.5／5.5)纯合子和LTα(10.5／5.5)杂合子两种基因形式。

　　2.3 TNF基因多态性与精神分裂症  Boin F等［29］对84例精神分裂症患者和138例健康对照者研究显示TNFα-308单核苷酸的变化直接影响TNFα血浆水平，精神分裂症患者TNF2(A)等位基因频率显著高于对照者，基因型的分配也明显不同，TNF2仅出现于精神分裂症患者组。认为TNFα可能是精神分裂症易感的候选基因，精神分裂症患者免疫失调可能与遗传有关。Saviouk V等［30］对起源于凯尔特人的加拿大人群研究也显示，TNFA(-308A，-238G)与精神分裂症连锁不平衡遗传有关。杨建中等［31］选取了以家系为基础的传递不平衡检验研究TNFA基因G308A多态性与精神分裂症的关系时发现，在精神分裂症患者中，传递等位基因A的频率明显高于传递G的频率。新加坡的一项研究也显示TNFα-1031T/C，-863C/A，-857C/T，和-308G/A等位基因中，-308G/A等位基因频率和基因型与慢性精神分裂症相关，而其余三个位点则无显著性差异［32］。这些结果表明，肿瘤坏死因子α基因-G308A多态性位点或是精神分裂症的易感基因，参与了精神分裂症的发病机制，或与一个致病位点处于连锁不平衡状态。　　

　　但日本的一项研究显示TNFα-308G/A在日本正常人群和精神分裂症患者中出现频率均很低，且两组间无显著性差异，认为TNFα -308G/A多态性与日本人群发生精神分裂症关系不大［33］。对亚太地区四种人群的研究显示TNF（-308,-376,-238）三个位点等位基因无显著性差异［34］。Pae CU等［35］在韩国人群中的研究也显示TNFα-308G/A多态性和基因型与韩国人发生精神分裂症无关。对德国157例精神分裂症患者和186例对照者研究显示TNFα-308G/A等位基因频率无显著性差异（13.7%对16.9%），基因型也与精神分裂症无关［36］。的一项研究显示TNFα-308G/A与精神分裂症的易感性、临床表现和对氯氮平的反应无关［37］。国内对314例中国汉族精神分裂症患者和340例健康对照者的研究也未发现TNFα(-1031T/C，-863C/A，-857C/T，-308G/A和-238G/A)位点有显著性差异［38］。　　

　　美国的一项研究显示TNFRII基因多态性与精神分裂症无关，但可能与精神分裂症患者大脑形态学和发病年龄有关。Hanninen K等［39］对149例精神分裂症的芬兰患者和393位健康者的研究显示，等位基因和基因型没有显著性差异，但是男性患者G/C纯合子出现的频率显著高于对照组的男性，女性患者和整个人群中则没有显著性差异。精神分裂症患者年龄与基因型无关。以上结果的不一致说明TNFα-308G/A在精神分裂症中分布不同可能与种族差异有关。　　

　　Jun TY等［40］在对韩国127例精神分裂症患者和202例对照组的研究中还发现精神分裂症患者和健康对照者TNFβ基因多态性不同，TNFB*2等位基因在精神分裂症患者增高。推测TNFB基因多态性可能与韩国人群精神分裂症易感性有关。　　

　　大量研究证明免疫系统、中枢神经系统和内分泌系统三者之间存在着密切的联系。细胞因子不仅在免疫系统的活动中扮演着重要角色，而且有广泛的中枢调节作用。它与神经介质、内分泌激素共同组成机体细胞间的信号分子，参与免疫系统激活神经递质、激素间的信息传递，与心理反应及精神障碍密切相关。细胞因子的合成与水平受遗传控制，与其基因多态性密切相关，因此，对细胞因子基因多态性的深入研究将有助于对精神分裂症的发病机制及对反应的了解。

　　［1］ Wilson AG, Symons JA, McDowell TL, et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation［J］. Proc Natl Acad Sci U S A,1997,94(7):3195

　　［2］ Bailly S，Israel N, Fay M, et al. An intronic polymorphic repeat sequence modulates interleukin1 alpha gene regulation［J］. Mol Immunol, 1996, 33(1112):999

　　［3］ 潘云峰,张晓,尹培达,等.IL1基因多态性对类风湿关节炎病情及IL1蛋白表达影响［J］. 病理生理杂志, 2001,17(10):987

　　［4］ Dominici R, Cattaneo M, Malferrari G, et al. Cloning and functional analysis of the allelic polymorphism in the transcription regulatory region of interleukin1 alpha［J］. Immunogenetics,2002,54(2):82

　　［5］ Santtila S, Savinainen K, Hurme M. Sence of the IL1RA allele 2       (IL1RN*2) is associated with enhanced IL1beta production in vitro［J］.J Immunol,1998,47(3):195

　　［6］ Katila H, Hanninen K, Hurme M. Polymorphisms of the interleukin1 gene complex in schizophrenia［J］. Mol Psychiatry,1999,4(2):179

　　［7］ Zanardini R, BocchioChiavetto L, Scassellati C, et al. Association between IL1beta 511C/T and IL1RA (86bp)n repeats polymorphisms and schizophrenia［J］. J Psychiatr Res,2003,37(6):457

　　［8］ Kim SJ, Lee HJ, Koo HG, et al. Impact of IL1 receptor antagonist gene polymorphism on schizophrenia and bipolar disorder［J］. Psychiatr Genet,2004,14(3):165

　　［9］ Papiol S, Molina V, Desco M, et al. Ventricular enlargement in schizophrenia is associated with a genetic polymorphism at the interleukin1 receptor antagonist gene［J］. Neuroimage,2005,27(4):1002

　　［10］ Rosa A, Peralta V, Papiol S, et al. Interleukin1beta (IL1beta) gene and increased risk for the depressive symptomdimension in schizophrenia spectrum disorders［J］. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2004,124(1):10

　　［11］ Nimgaonkar VL, Yang ZW, Zhang XR, et al. Association study of schizophrenia and the IL2 receptor beta chain gene［J］. Am J Med Genet,1995,60(5):448

　　［12］ Tatsumi M, Sasaki T, Sakai T, et al. Genes for interleukin2 receptor beta chain, interleukin1 beta, and schizophrenia: no evidence for the association or linkage［J］. Am J Med Genet,1997,74(3):338

　　［13］ Naudin J, Mege JL, Azorin JM, et al. Elevated circulating levels of IL6 in schizophrenia［J］. Schizophr Res,1996,20(3):269

　　［14］ Frommberger UH, Bauer J, Haselbauer P, et al. Interleukin6(IL6) plasma levels in depression and schizophrenia: comparison between the acute state and after remission［J］. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,1997,247(4):228

　　［15］ Muller N, Empl M, Riedel M, et al. Neuroleptic treatment increases soluble IL2 receptors and decreases soluble IL6 receptors in schizophrenia［J］. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,1997,247(6):308

　　［16］ Terry CF, Loukaci V, Green FR. Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation［J］. J Biol Chem, 2000, 275(24): 18138

　　［17］ Ota N, Nakajima T, Nakazawa I, et al. A nucleotide variant in the promoter region of the interleukin6 gene associated with decreased bone mineral density［J］. J Hum Genet,2001,46(5):267

　　［18］ Nakajima T, Ota N, Yoshida H, et al. Allelic variants in the interleukin6 gene and essential hypertension in Japanese women［J］. Genes Immun,1999,1(2):115

　　［19］ Zhai R, Liu G, Yang C, et al. The G to C polymorphism at 174 of the interleukin6 gene is rare in a Southern Chinese population［J］. Pharmacogenetics, 2001, 11(8):699

　　［20］ Lim CS, Zheng S, Kim YS, et al. The -174 G to C polymorphism of interleukin6 gene is very rare in koreans［J］. Cytokine,2002,19(1):52

　　［21］ Chiavetto LB, Boin F, Zanardini R, et al. Association between promoter polymorphic haplotypes of interleukin10 gene and schizophrenia［J］. Biol Psychiatry,2002,51(6):480

　　［22］ He G, Zhang J, Li XW, et al. Interleukin10 1082 promoter polymorphism is associated with schizophrenia in a Han Chinese sibpair study［J］. Neurosci Lett,2006,394(1):1

　　［23］ Jun TY, Pae CU, Chae JH, et al. Report on IL10 gene polymorphism at position 819 for major depression and schizophrenia in Korean population［J］. Psychiatry Clin Neurosci,2002,56(2):177

　　［24］ Jun TY, Pae CU, Kim KS, et al. Interleukin10 gene promoter polymorphism is not associated with schizophrenia in the Korean population［J］. Psychiatry Clin Neurosci,2003,57(2):153

　　［25］ Schwarz MJ, Kronig H, Riedel M, et al. IL2 and IL4 polymorphisms as candidate genes in schizophrenia［J］.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2006，256(2):72

　　［26］ Jun TY, Lee KU, Pae CU, et al. Polymorphisms of interleukin4 promoter and receptor gene for schizophrenia in the Korean population［J］. Psychiatry Clin Neurosci,2003,57(3):283

　　［27］ Kroeger KM, Carville KS, Abraham LJ. The 308 tumor necrosis factoralpha promoter polymorphism effects transcription［J］. Mol Immunol,1997,34(5):391

　　［28］ Kaijzel EL, van Krugten MV, Brinkman BM, et al. Functional analysis of a human tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) promoter polymorphism related to joint damage in rheumatoid arthritis［J］. Mol Med,1998,4(11):724

　　［29］ Boin F, Zanardini R, Pioli R, et al. Association between G308A tumor necrosis factor alpha gene polymorphism and schizophrenia［J］. Mol Psychiatry,2001,6(1):79

　　［30］ Saviouk V, Chow EW, Bassett AS,  et al . Tumor necrosis factor promoter haplotype associated with schizophrenia reveals a linked locus on 1q44［J］. Mol Psychiatry,2005,10(4):375

　　［31］ 杨建中,司天梅,凌炎苏,等. 肿瘤坏死因子α基因(TNFα)－G308A多态性与精神分裂症的关联［J］.中国心理卫生杂志,2003,17(6):415

　　［32］ Tan EC, Chong SA, Tan CH, et al. Tumor necrosis factoralpha gene promoter polymorphisms in chronic schizophrenia［J］. Biol Psychiatry,2003,54(11):1205

　　［33］ Hashimoto R, Yoshida M, Ozaki N, et al. Association analysis of the 308G>A promoter polymorphism of the tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) gene in Japanese patients with schizophrenia［J］. J Neural Transm,2004,111(2):217

　　［34］ Johns C, Walters MK, Nertney DA, et al. Tumor necrosis factor haplotype analysis amongst schizophrenia probands from four distinct populations in the AsiaPacific region［J］. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2003,121(1):1

　　［35］ Pae CU, Chae JH, Bahk WM, et al. Tumor necrosis factoralpha gene polymorphism at position 308 and schizophrenia in the Korean population［J］. Psychiatry Clin Neurosci,2003,57(4):399

　　［36］ Riedel M, Kronig H, Schwarz MJ, et al. No association between the G308A polymorphism of the tumor necrosis factoralpha gene and schizophrenia［J］. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2002,252(5):232

　　［37］ Tsai SJ, Hong CJ, Yu YW, et al. No association of tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms with schizophrenia or response to clozapine［J］. Schizophr Res,2003,65(1):27

　　［38］ Duan S, Xu Y, Chen W, et al. No association between the promoter variants of tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) and schizophrenia in Chinese Han population［J］. Neurosci Lett,2004,366(2):139

　　［39］ Hanninen K, Katila H, Rontu R, et al. Tumor necrosis factoralpha G308A polymorphism in schizophrenia in a Finnish population［J］. Neurosci Lett,2005,385(1):7

　　［40］ Jun TY, Pae CU, Chae JH, et al. TNFB polymorphism may be associated with schizophrenia in the Korean population［J］. Schizophr Res,2003,61(1):39