MAOA、TPH基因与精神分裂症和抑郁症

             作者：王从辉 石玉中 吕路线

【关键词】  单胺氧化酶A；色氨酸羟化酶；基因多态性；精神分裂症；抑郁症

　　【关键词】 单胺氧化酶A；色氨酸羟化酶；基因多态性；精神分裂症；抑郁症

　　精神病的家系调查、孪生子调查及遗传流行病学调查资料表明，某些精神病，如：阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease,AD）、精神分裂症、躁郁性精神病等有明显的家族聚集性，说明遗传因素在发病中起一定作用。生化研究表明，神经递质，尤其是单胺递质、递质转运体、受体的研究，在阐明精神疾病中起到相当明显的作用，5羟色胺（5HT）是体内重要的神经递质，与多种精神疾病的发病密切相关，色氨酸羟化酶（TPH）、单胺氧化酶A（MAOA）是5HT合成及代谢的关键酶，相应的基因与精神疾病的关系受到国内外研究者的关注，本文就MAOA、TPH基因与精神疾病的关系做一综述。

　　1 基因结构及多态性　　

　　调控MAOA合成的基因位于X染色体短臂Xp11.23～11.4上，1991年，利用单胺氧化酶A和B的cDNA特异片段，从X染色体基因文库中分离出长约60 kb的单胺氧化酶A和B的基因［1］，这两个基因都有15个外显子，而且它们的内含子外显子组织也完全一致。Hotamisligil等［2］在1991年曾在MAOA编码区发现了EcoRⅤ、Fnu4HⅠ酶切位点多态性，在5′端非编码区发现了MspⅠ酶切位点多态性,作者认为MAOA基因部分通过非编码、调控成分决定酶活性。Balck等［3］报道了MAOA第一内含子（GT）重复序列多态性,而Hinds等［4］报道了MAOAVNTR重复序列多态性。Tivol等［5］对MAOA的15个外显子利用RTPCR、SSCP、直接测序列等方法进行了分析，在编码区发现5个突变位点，除了Hotamisligil等报道的EcoRⅤ、Fnu4HⅠ酶切位点多态性外，还有A/435/C、T/941/G、A/1076/T及A/1609/G四种多态性位点。TPH基因定位于11号染色体短臂14～15.3区(11p14～p15.3)约长29 kb，至少包括11个外显子，一个5′端非转录区。在内含子7中存在两种多态性，即在779和218位核苷酸处出现A／C置换，而且这两种多态性呈不平衡紧密连锁，这些多态性不能改变氨基酸序列，但由于其位置在GATA转录因子结合点，因而可能会影响TPH基因的转录。在TPH启动区有4种常见的变异，包括A6526G、G5806T、T7180G、C7065T。另外，PadoniGiaeobino等人［6］系统筛查了TPH基因组序列，确定并证实了启动子区域的4个变异并定位了6个新的序列变异，2个位于内含子l b，1个位于外显子1 c，1个位于内含子8，1个位于内含子9及3′端的微卫星区，即外显子11下游5687 bp处。并发现启动区域的4个变异完全不平衡连锁，并且与常见的内含子7、8、9中的等位基因呈部分不平衡连锁。通过检测3′端区或微卫星区中的10个不同的等位基因，发现等位基因194与内含子7、8、9中多态性的单倍型ATC部分不平衡连锁。迄今为止关于TPH基因的研究大多聚集于其非编码区的变异，尤其是在3′端非编码区，启动子区域及内含子7，8，9上。

　　1.1 精神分裂症  目前，有许多研究表明，精神分裂症是一个病因未明的多基因遗传病，已筛选多个候选基因。其中，MAOA基因与精神分裂症的关系受到许多学者的关注，提出MAOA基因变异与精神分裂症有关的假设。国内周儒伦等在全国8个城市10个单位协作组对73组精神分裂症患病同胞进行基因型配对分析,结果在一定程度上支持精神分裂症基因位于性染色体假常染色体区域的假说。胡宪章等［7］对42个有2名以上符合ICD10精神分裂症诊断标准，父母健在而且不都有精神分裂症病史的汉族家系进行MAOA基因多态性检测,结果发现MAOA等位基因频度和基因型频度在父母组、非患病同胞组和患病同胞组之间无差异,但存在性别差异。A2等位基因具有传递不平衡性。A2/A2基因型与妄想、思维障碍和情感障碍关系密切，支持精神分裂症基因位于假性常染色体的假说。江三多等［8］采用聚合酶链反应和微卫星DNA重复序列多态性技术，对上海地区82例精神分裂症患者和88名健康者作了MAOA(CA)n和MAOB(GT)n两种微卫星DNA的多态性分析，结果发现MAOA(CA)n基因座的等位基因与精神分裂症无关联。Coron对法国散发精神分裂症和非血亲正常对照的研究也没有发现这种EcoRV多态性差异,认为MAOA与精神分裂症无关联［9］。Jonsson等人［10］对所选的133例精神分裂症患者与377名对照进行了MAOA基因启动子区多态性检测，探讨MAOA基因与精神分裂症的关系，结果发现低效转录的等位基因与男性精神分裂症患者的发病有关。Sasaki等对日本人群MAOA基因型T941G和A1609G在正常人与95例精神分裂症患者之间的关系进行比较，但没有发现显著性联系［11］。Norton等［12］也研究了MAOA基因启动子区可变数目重复序列(VNTR)多态性与精神分裂症的关系，结果不支持MAOA基因与精神分裂症有关的假说。Grassi对7个精神分裂症家系和4个情感障碍家系(共68人,其中32名患者)的研究提示，MAOA与精神分裂症和情感障碍有介于阳性或阴性之间的连锁关系,值得扩大样本进一步研究［13］。Tonsson等［14］认为单胺能神经传递与精神分裂症的病理生有关，对133例精神分裂症患者与377名对照的MAOA基因启动子区功能多态性进行了检测，结果发现低效能转录的等位基因与男性精神分裂症的发病有关。另外，Matsumoto等［15］研究了MAOA基因与精神分裂症迟发性运动障碍的关系，根据迟发性运动障碍症状的有无，把患者分组，同时检测MAOA基因启动子区多态性，结果发现MAOA基因与精神分裂症的迟发性运动障碍症状无关联。　　
　　有关TPH的基因多态性与精神分裂症临床症状相关性研究如下：Paik等［16］对韩国人群217例精神分裂症患者和236名健康志愿者TPH 基因内含子7A218C多态性与精神分裂症及其自杀行为关系进行探讨，发现TPH基因或临近基因影响精神分裂症患者的自杀行为，但是精神分裂症患者和正常人基因型和等位基因分布没有显著性差异。Shinkai等［17］则发现男性精神分裂症患者TPH A779C多态性与男性精神分裂症阴性症状分间存在关联性(P=0.03)。Nolan等［18］研究了84例有攻击行为和无攻击行为的精神分裂症患者，发现男性患者TPH基因型和攻击行为没有显著性联系。而TPH的L等位基因在有攻击行为男性患者中出现频率更高，支持TPH基因与男性攻击行为有关的假设。Hong等［19］研究了TPH基因内含子7A218C多态性与精神分裂症的关系，对196名汉族精神分裂症患者和251名健康对照的TPH基因进行了多态性检测，结果提示病例组与对照组相比较，基因型分布有显著性差异，但没有发现TPH基因型与具有自杀史的精神分裂症有关联。故认为在汉族人中，TPH218A等位基因是精神分裂症患病的危险因子或者是存在精神分裂症易感基因座的连锁不平衡。Semwal等［20］对印度人179个精神分裂症家系进行了研究，检测了TPH基因多态性，采用连锁不平衡分析，结果发现TPH基因与精神分裂症无关联。Chotai等［21］认为相关基因之间的相互影响可能与精神分裂症的临床表型有关，研究了TPH基因与5HT转运体基因(5HTTLPR）联合对精神分裂症临床表型的影响，同时对精神分裂症5个主要精神症状评分，5HTTLPR基因有两种类型：长等位基因(ll)与短等位基因(ss),结果发现精神分裂症与对照组相比较，TPH×5HTTLPR联合的基因型分布显著不同，AA×ll与AC×ss基因频率在精神分裂症中的分布显著增加，认为TPH基因与5HTTLPR基因相互作用与精神分裂症的易感性有关。Sekizawa等人研究了TPH基因与儿童期发病的日本人精神分裂症易感性的关系，选取了在16 a以前发病，满足DSMⅣ诊断标准的51例患者及148名健康对照，结果发现A等位基因频率在儿童期发病的精神分裂症患者中较对照组相对增高，携带AA型的儿童期发病的精神分裂症患者，其发病风险几乎是其它基因型的2倍［22］。

　　1.2 抑郁症  绝大多数抑郁症和自杀的生化研究表明5HT是与抑郁自杀有关的关键性神经递质。因此与编码控制5HT合成、释放、摄取和代谢或受体活性有关的基因成为研究抑郁症和自杀行为的候选基因，如：MAOA基因与TPH基因。有关研究表明，MAOA在几种不同的生物胺包括多巴胺（DA）、5HT及去甲肾上腺素（NE）的代谢中发挥关键作用，其基因多态性影响MAOA活性，对人体的生理及行为产生影响。Preisig等［23］研究了MAOA基因与双相情感障碍的关系，在法国与瑞士人中，对272例双相情感障碍患者及122名健康对照MAOA基因可变数目串连重复序列（VNTR）的多态性进行了检测，结果发现MAOACA等位基因在女性患者中的分布与对照组相比较，有显著性差异，故认为MAOA基因与女性双相障碍患者的发病有关。Schulze等人［24］对德国人中所选的146例严重抑郁患者与101例对照进行了MAOA启动子区多态性检测，其结果显示较长的等位基因频率在复发性严重抑郁的女性患者中同对照组相比显著增加，已有报道较长等位基因具有较高活性，认为高活性MAOA启动子等位基因导致MAOA高活性是女性严重抑郁患者发病的危险因子。Gutierrez等［25］研究了88例双相障碍、301例严重抑郁患者与MAOA基因启动子区30 bp重复序列多态性(uMAOA)的关系，发现uMAOA基因座与双相障碍、严重抑郁没有显著关联。但发现携带高活性uMAOA等位基因的女性严重抑郁患者发病呈现明显的季节性，故认为MAOA基因可能调节严重心境障碍患者临床症状的表达。这与Schulze、Preisig等人报道的研究结果一致。Yu等人［26］为了探讨严重抑郁障碍的遗传倾向，在汉族人中，对230例严重抑郁患者及217名对照检测了MAOA基因启动子区可变数目重复序列(MAOAuVNTR)的多态性，结果提示4倍重复等位基因（即高效基因）频率在严重抑郁的女性患者中显著增加，这与上述结果一致，表明MAOAuVNTR可能与严重抑郁障碍的病因有关。　　

　　在抑郁症的发病机制中，目前以5HT假说较为重要，认为5HT直接或间接参与调节人的心境，TPH作为5HT合成的限速酶，其编码基因成为研究抑郁的候选基因之一。Rietschel等人［27］在德国人中，研究了TPH基因内含子7A218C多态性与双相情感障碍的关系，对95名双相障碍的患者及父母进行了多态性检测，发现由杂合子亲代传递给患者等位基因，无论是A等位基因还是C等位基因均无优势，认为TPH基因与双相情感障碍的病因无关联。Gizatullin等［28］对228名严重抑郁患者及253名健康对照进行了TPH基因单核苷酸多态性(SNP)检测，发现在患者与对照组间，6种单核苷酸多态性存在连锁不平衡，单倍体分析表明TPH基因与严重抑郁有关联。Cusin等［29］研究了心境障碍的病程与TPH基因的关系，对399例心境障碍患者与259例对照的TPH基因内含子7A218C多态性进行检测，采用随机回归模型分析疾病的纵向时程，结果发现TPH基因与心境障碍的病程没有关联。Ham等［30］探讨了TPH基因与严重抑郁及抗抑郁药物反应的关系，对93名严重抑郁患者及127名对照检测TPH A218C多态性，同时采用汉密顿抑郁量表对所有患者在开始及治疗8 w后分别进行评分，结果提示TPH基因型分布与等位基因频率在病例组与对照组间没有显著差异，TPH基因变异与抗抑郁药物的治疗反应也无关系，认为TPH基因与严重抑郁的发病没有关联。Tsai.sJ等［31］对华人中所选的151例心境障碍和200名对照进行了TPH A218C多态性检测，其结果显示基因型的分布在对照和严重抑郁症患者之间存在显著性差异，并且TPH多态性与抑郁症患者的自杀行为相关，认为TPH的变异并非与单纯自杀有关，而是更多依赖于对重度抑郁症的诊断。Du等［32］在高加索人中研究了TPH基因与严重抑郁的关系，对135名严重抑郁的患者及196名对照的TPH基因进行多态性检测，结果提示TPH基因多态性在病例与对照间没有显著差异。但在患者中，采用汉密顿抑郁量表评分后，发现携带TPH218A/A基因型的患者，有较高的躯体焦虑分，认为TPH基因多态性可能与严重抑郁的临床症状有关。

　　2 结语　　

　　综上所述,MAOA、TPH基因在精神疾病的发病机制中有重要的作用,其基因多态性可能由于参与MAOA、TPH的转录调节或者与某种未知基因的连锁而与多种精神类疾病相关,但目前的研究结果尚不一致,未能得出较为肯定的结论。精神疾病涉及的遗传因素十分复杂,随着研究的深入,必将会发现更多的候选基因,对这些基因的研究将有助于阐明精神疾病的发病机理。

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