巨噬细胞免疫球蛋白超家族受体的研究进展
作者：孙晨鸣, 马海霞, 刘光伟, 赵勇
【关键词】 巨噬细胞;,免疫球蛋白超家族受体;,抑制作用
[关键词] 巨噬细胞; 免疫球蛋白超家族受体; 抑制作用
巨噬细胞在免疫系统中的主要作用是摄取、 处理并提呈抗原给辅助性T淋巴细胞/迟发型超敏反应T淋巴细胞（TH/TD）、 B细胞, 提供活化第1信号; 分泌白细胞介素1（IL1）等第2信号分子, 导致以TH细胞活化及以抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）的方式使外源性物质破坏。巨噬细胞表面存在多种受体, 如免疫球蛋白超家族受体、 补体受体（CR）、 CC趋化性细胞因子受体（CCR）、 A型清道夫受体（SRA）、 甾体类激素受体（如17β雌二醇受体ERα）、 Toll样受体（TLR）等, 其免疫调节功能主要是通过这些受体而实现。其中免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily, IgSF）受体是巨噬细胞表面的一类重要受体, 参与了多种巨噬细胞诱导的免疫性疾病, 并在移植排斥反应中发挥重要作用。IgSF受体可传导抑制性或兴奋性信号, 使巨噬细胞的功能上调或下调, 从而保持免疫系统的内稳态及产生有效的免疫应答。
1 IgSF受体的种类、 结构及基因表达
IgSF受体主要包括巨噬细胞Fcγ受体（FcγR）、 白细胞免疫球蛋白样受体（LILR）、 成对免疫球蛋白样受体（PIR）、 血小板内皮细胞黏附分子1（PECAM1/CD31）、 骨髓分化蛋白（MyD1）、 骨髓细胞上表达的触发受体（TREM）1、 白细胞分化抗原（CD）200和CD200R。
1.1 FcγR FcγR与免疫球蛋白G（IgG）的Fc段有高亲和力。共有3种FcγR, 分别是FcγRⅠ、 Ⅱ、 Ⅲ, 三者之间具有高同源性。FcγRⅠ(D64)为Mr70000的糖蛋白, 存在于单核细胞和巨噬细胞膜表面。FcγRⅠa1编码的FcγRⅠ胞外区, 与IgG具有高亲和力。FcγRⅠ有两个重要的结构特征: 即受体的α链胞膜外区有3个免疫球蛋白样结构域, 和1个与α链同源的γ链, 两者以非共价键结合。FcγRⅠ的α链只有一段很短的胞质区, γ链胞质区有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）, 可传导活化信号。FcγRⅡ（CD32）是40000的糖蛋白, 广泛表达于几乎所有骨髓细胞表面。FcγRⅡ不同异型的功能有所不同, FcγRⅡA通过胞内信号传导引起细胞兴奋, 而FcγRⅡB则主要传导抑制性信号。FcγRⅢ（CD16）是40~80000的糖蛋白。FcγRⅢA表达于巨噬细胞、 肥大细胞及杀伤（NK）细胞, 而FcγRⅢB则只在中性粒细胞表达。FcγRⅢ胞膜外区含有2个免疫球蛋白结构域, 与IgG的结合是低亲和力的。近期研究表明, FcγRⅠ的高亲和力主要是由于含有第3条免疫球蛋白样结构域, 可与IgG2a和IgG2b特异性结合, 但不与IgG1结合。FcγR的不同结构域与IgG复合物有不同亲和力的原因目前尚不明确, 有待进一步研究[1]。
1.2 LILR LILR可与主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类或相关分子结合, 表达于淋巴细胞及骨髓细胞膜表面。LILR有5个抑制性受体（LILRB1~LILRB5）、 3个兴奋性受体（LILRA1~LILRA3）, 这些受体在胞外有2~4个IgSF结构域, 而胞质区含有酪氨酸残基 , 可磷酸化并发挥生物学作用。其中LILRB2和LILRB4又被称为免疫球蛋白样转录受体4和3（ILT4和 ILT3）, 由染色体19q13.4编码[2]。
1.3 PIR PIR包括PIRA和PIRB, 与LILR在结构、 表达方式及基因定位上有很多相似之处。PIRA和PIRB超过92%的氨基酸序列是同源的, 有6个胞外免疫球蛋白样结构域, 1个疏水跨膜区, PIRB胞质内有4条免疫受体酪氨酸抑制性基序（ITIM）, 而PIRA的胞质内只有一段短的序列[2, 3]。
1.4 PECAM1/CD31 PECAM1/CD31的Mr为130 000, 编码基因位于17q23, 由6个胞外免疫球蛋白结构域、 1个跨膜区和1个胞质区组成的, 胞质区是由12个丝氨酸、 5个酪氨酸及5个苏氨酸残基组成, 含有ITIM[4]。
1.5 MyD1 MyD1是信号调节蛋白（SIRP）家族结合蛋白, 包括3个胞外免疫球蛋白结构域, 1个由22个氨基酸组成的单链疏水跨膜区及至少4个酪氨酸磷酸化位点, 包括1个以上ITIM[5]。
1.6 TREM1 TREM1是人染色体6p21编码的Mr为30000的IgSF糖蛋白, 包括1个胞外免疫球蛋白样可变区、 1个富含赖氨酸残基的跨膜区和1个短的胞质区[6]。
1.7 CD200和CD200R CD200是一种广泛分布于细胞表面的糖蛋白, 可与骨髓细胞受体CD200R结合调节巨噬细胞的功能。CD200和CD200R包括2个胞外IgSF结构域, 它们通过各自的氨基端相互作用。CD200还有1个疏水跨膜单链和1个短的胞质区, 而CD200R的胞质区则含有可被磷酸化的酪氨酸残基[7]。 通过对几种IgSF受体的研究发现, 这一家族受体的普遍特征是在胞外区含有数量不等的免疫球蛋白结构域, 可与相应的配体结合, 1条疏水跨膜单链, 结构不一的胞质区, 多数受体的胞质区含有酪氨酸磷酸化位点――ITIM或ITAM, 如: ILT、 PIRB、 PECAM1、 SIRP及CD200R等（图1）。还有一部分受体则只有1个短的胞质区（如TREM1、 PIRA及CD200等）。
图1 巨噬细胞上IgSF受体的结构（略）
2 巨噬细胞IgSF受体在免疫调节中的作用
IgSF受体在自身免疫性疾病、 感染、 肿瘤和移植排斥反应等多种病理过程中发挥着重要作用。
2.1 FcγRⅢA的基因型与冠状动脉疾病（CAD）的关系 在巨噬细胞形成泡沫细胞引起动脉粥样硬化的过程中, 动脉斑块就是由氧化的低密度脂蛋白（OxLDL）混有丰富的免疫球蛋白组成的。Gavasso等[8]揭示, FcR的基因多态性可能影响多种感染和自身免疫性疾病的易感性, FcγRⅢA会影响巨噬细胞对IgG抗原抗体复合物的清除, 从而引起CAD。试验证明, 编码FcγRⅢA的V/V基因型比V/F或F/F能更有效地清除IgG1和IgG3免疫复合物（IC）, 从而对CAD患者起到保护作用, 这也是第1次将CAD与FcγRⅢA的基因联系起来。
2.2 巨噬细胞上的IgSF受体与自身免疫性疾病 在自身免疫性疾病中, FcγR也发挥着重要作用。如在IC引起的关节炎中, FcγRⅢ在调节炎症的发作及程度中发挥着重要作用。在Nabbe等[9]的试验中, 膝关节局部感染腺病毒导致的干扰素γ（IFNγ）过度表达, 会引起IC关节炎的发作及恶化。而在FcγRⅢ（/）的小鼠身上, IFNγ不会引起软骨细胞的死亡, 这证实IFNγ引起的关节炎是依赖FcγRⅢ的。巨噬细胞上的其他IgSF受体在免疫调节中也发挥着重要作用, 如LILR家族（ILT）。风湿性关节炎（RA）涉及到滑膜炎症和关节表面的破坏, 病理特征为滑液中中性粒细胞和巨噬细胞的增多, 巨噬细胞主要分泌炎性因子IL1β和TNFα, 而单核细胞ILT11的活化会导致钙离子流失及IL1β和TNFα分泌, 提示ILT11的分泌与RA是有联系的。另外, 在RA早期阶段还可观察到巨噬细胞表面LILRB2的表达增加, 而巨噬细胞表面LILRB2表达的上调与RA的关系还需要进一步的研究。
2.3 巨噬细胞上的IgSF受体与肿瘤 在肿瘤免疫中, 巨噬细胞IgSF受体对肿瘤的发生及抑制具有重要影响, IgSF受体可能会成为未来肿瘤分子的重要手段。在中枢神经系统肿瘤中, 星形细胞瘤和胶质母细胞瘤由于广泛侵袭周围脑组织而难于切除, 表达于神经系统巨噬细胞（小胶质细胞）表面的SIRPα1则可抑制肿瘤细胞的增殖及侵袭。Thomas等[10]第1次在星形细胞瘤细胞活检中证实了SIRPα的表达。而Kapoor等[11]推测, 下调表皮生长因子受体（EGFR）的表达可引起SIRPα基因转录水平的上调。试验证实, SIRPα对许多信号传导途径有抑制作用, 可以减少肿瘤细胞转移、 生存及转化。SIRPα与肿瘤之间的详尽作用机制还有待进一步阐明。
2.4 巨噬细胞IgSF受体与移植排斥反应 Paulo等[12]对移植排斥中各细胞的作用进行了, 指出CD8+细胞毒性T细胞在排斥过程中起主要作用, CD4+T细胞则主要调节迟发型超敏反应, 并可刺激B细胞的成熟与分化, 通过FcR激活NK细胞和巨噬细胞引起ADCC。巨噬细胞是通过释放调节因子（如: NO和TNFα等）而发挥作用。其中NO被认为是巨噬细胞对移植物发生排斥反应的主要因子, 如在肾移植试验中, 一氧化氮合酶（NOS）的表达与血管内皮的损伤密切相关, 当选择性地抑制了NOS的表达后, 便可有效地减少血管内皮的损伤, 并延长受者的生存时间[13]。因此, 近期的研究主要集中于巨噬细胞IgSF受体与NO的关系。如Alblas等[14]研究证明, SIRPα经Janus激酶/信号转导子和转录激动子（JAK/STAT）和磷脂酰肌醇3激酶/Rac1（一种鸟嘌呤核苷三磷酸酶结合蛋白）/还原型辅酶Ⅱ（NAPDH）氧化酶/过氧化氢依赖途径可诱导NO的产生。但巨噬细胞IgSF在移植排斥反应中作用的研究还很有限, 且研究多集中于巨噬细胞对移植物的ADCC作用, 而巨噬细胞作为抗原呈递细胞对排斥反应的作用的研究尚待深入。随着研究的不断进展, 巨噬细胞IgSF受体对肿瘤、 自身免疫性疾病及排斥反应的影响及机制会得到不断揭示, 其在预防和治疗免疫性疾病、 肿瘤的分子治疗及防止移植后排斥反应等方面将会发挥越来越重要的作用。
3 IgSF受体的作用机制
IgSF受体胞外区决定了与不同配体的相互结合, 而胞质区则通过一系列反应影响细胞的功能。受体FcγR、 ILT4、 ILT3、 PIRA、 PIRB及PECAM1等胞质区内都含有酪氨酸磷酸化区, 酪氨酸磷酸化在调控巨噬细胞活性过程中发挥着重要作用。其中FcγR最具有代表性, 而且也是巨噬细胞氧化反应发生的主要信号传导途径, 研究的也最为透彻。配体与FcγR的结合引起信号传导, 对细胞产生兴奋性和抑制性作用, 这两种相反的作用主要是由于受体胞质区内的ITAM和ITIM两种不同的信号传导途经所致。其中FcγRⅡB中发现有ITIM区, 可传导抑制性信号; 而FcγRⅠ和FcγRⅢA则是通过γ链同源二聚体将信号传导入巨噬细胞的细胞核中。每个γ链都有一段ITAM氨基酸序列复制, FcγRⅡA和FcγRⅡC在胞质区的α链中含有ITAM区。ITAM和ITIM的磷酸化会引起下游信号的活化, 发生一系列级联反应, 从而发挥对巨噬细胞的调节作用。
3.1 含有ITAM基序的受体所介导的信号途径 最初研究表明, FcγR内的ITAM一旦被磷酸化, 就会成为酪氨酸激酶（SyK）的结合位点, 使SyK二聚化。活化的SyK可使其下游信号蛋白磷酸化, 包括磷脂酰肌醇3激酶、 鸟嘌呤核苷酸交换因子（Vav）、 细胞外信号调节激酶（Erk）、 泛素连接酶（Cbl）、 B细胞连接蛋白（BLNK）及76 KD的含SH2区的白细胞磷酸蛋白(SLP76)和粘着斑激酶（FAK）, 从而传导活化信号。FcγRⅡB与配体结合后, FcγRⅡB胞质区α链内的ITIM区可通过磷酸化激活纤维糖磷酸盐5磷酸酶（SHIP）。活化的SHIP可水解信使――磷脂酰肌醇, 解除含有ITAM的FcγR调节酪氨酸激酶活性, 阻止胞外钙离子（Ca2+）流入, 从而阻断活化信号的传导[15]。随着研究的不断深入, 越来越多的信号传导途径被发现, 这些信号途径相互影响, 信号分子互相作用, 从而构成了细胞内复杂的信号, 精密的调节着细胞的功能。丝氨酸/组氨酸激酶（Akt）p70S6激酶（一种激酶）途径就是现在研究比较多的一条信号途径。ITAM磷酸化, 经SyK活化后, 可使磷脂酰肌醇3激酶激活, 分解磷脂酰肌醇产生3′磷酸化纤维醇酯及磷脂酰肌醇3、 4、 5三磷酸盐。后者与Akt结合可使苏氨酸、 丝氨酸残基磷酸化从而使Akt活化。其中磷脂酰肌醇3、 4、 5三磷酸盐的产生是Akt活化的必要条件, 通过试验证明, Akt是通过p70S6激酶发挥其对吞噬功能的调节作用。p70S6激酶在蛋白合成、 细胞周期的调节及神经细胞分化中都发挥作用, 而且可通过与Rac1和Cdc42（一种鸟嘌呤核苷三磷酸酶结合蛋白）的结合改变肌动蛋白的细胞骨架[16]。巨噬细胞发挥其吞噬作用的一个重要特征是肌动蛋白细胞骨架的重构, Rho鸟嘌呤核苷三磷酸（RhoGTP）酶――Rac1和Cdc42是肌动蛋白装配所必需的信号, 其活化后可激活Rho激酶（ROK）, 通过下游肌球蛋白（myosin）II的磷酸化, 引起肌动蛋白细胞骨架的重构。但是Rho → ROK → myosinII信号途径与FcγR的关系的研究, 却尚未取得一致的结果。Isabel等[17]研究发现, ROK的活化由CR而不是FcγR介导。在吞噬过程中, FcγR的信号传导过程也是不依靠Rho及ROK的, 而仅依靠myosinII来完成粒子内化, 而不用于肌动蛋白形成过程。但Latha等[16]的试验证明, 磷脂酰肌醇3激酶促进吞噬作用是在Rac活化的条件下同时发生的, Rac是p70S6激酶的上游调节物, 已表明磷脂酰肌醇3激酶、 Akt、 Rac及p70S6激酶都参与了巨噬细胞的吞噬过程。那么是3种分子（AktRacp70S6激酶）是以直线途径进行传导, 还是Akt和Rac分别影响p70S6激酶的功能？这就需要进一步研究。Zhang等[18]的研究中, FcγR的ITAM磷酸化, 可引起Syk的活化, 随后一系列下游信号分子可被激活, 其中Vav可引起RhoGTP酶活化, 但Vav仅是RhoGTP酶引起的鸟嘌呤核苷二磷酸（GDP）GTP相互转换的催化剂, 因为有实验表明, 其可抑制GEFs的活性。Vav主要促进GTP与Rac结合, 而不是Cdc42, Vav诱导Rac活化的过程与Cdc42的功能是相互独立的, 这表明每种GTP酶在吞噬过程中发挥着不同的作用。目前, 这些信号分子的具体功能以及它们之间的相互作用尚未弄清楚, 随着研究的不断深入, FcγR信号传导途径与Rho及其他信号间的关系将更加明了。图2 巨噬细胞上FcγR的信号传导途径
3.2 含有ITIM基序的受体所介导的信号途径 很多受体（如ILT、 PECAM和PIR）调节巨噬细胞的作用机制与FcγR是一致的, 只是FcγR中发挥磷酸化作用的磷酸酶是SHIP, 而一些受体的磷酸酶是蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP）1（如: ILT3）。ILT通过与HLAA、 HLAB及HLAG等配体结合对白细胞传导抑制性信号。ILT3选择性地表达在骨髓抗原呈递细胞（APC）表面, 如单核细胞、 巨噬细胞及树突状细胞等, 其胞质内含有ITIM。ILT3与配体结合后, 对ITIM区磷酸化。磷酸化的ITIM与蛋白酪氨酸激酶（PTP）的SH2区相互作用,可使PTP活化（主要是SHP1）, 从而对细胞起抑制性作用, 对APC功能产生负调节作用。SuciuFoca等[19]的试验中, 活化抗原提呈细胞中的ILT3和ILT4可完全阻断同种特异性Th细胞的增殖, 而当ILT3和ILT4被特异性阻断后, 则会产生大量Th细胞, 证实了ILT3和ILT4的抑制作用, 但其在细胞内的信号传导途径尚未研究清楚。此外, 许多受体的磷酸酶主要是SHP2（如PECAM1和PIR）。PIRA和PIRB在结构上有很大的同源性, 但功能上却有着相反的作用, 主要原因就是其胞质区分别含有ITAM和ITIM区。PIRA和PIRB在T细胞、 NK细胞和多种造血细胞表面表达。PIRA需要通过二聚化的FcR的γ链传导其兴奋性信号, 而PIRB在胞质内的ITIM区可对兴奋性信号的传导起抑制作用。PIRA和PIRB的配体主要是H2分子。四聚化的H2与PIRA相互作用, 可使PIRA受体复合物中FcγR的ITAM持续磷酸化, 引起活化信号持续传导, 同时抑制PIRB的表达。变构的H2四聚体与PIRB结合后, 在SHP2的作用下, 可引起ITIM酪氨酸磷酸化, 从而引起抑制性信号的传导。在正常情况下, PIRB在细胞内发挥主要作用, 抑制细胞活化。实际上, 由于缺少PIRA配体, 其信号传导途径最近才开始研究, 对于PIR和MHCⅠ型分子相互作用的具体结构特征及PIR在病理过程中所发挥的作用,还有待于进一步的研究[2, 3]。随着对巨噬细胞受体的不断研究, 发现巨噬细胞各受体间的作用是相互影响的。如上述的PIRs/FcγR。受体SHIP2通过SH2区与FcγRⅡa的ITAM结合, 使酪氨酸去磷酸化而失活。下调FcγRⅡa诱导的Akt、κB核因子（NFκB）依赖的基因转录活性,可抑制FcγR介导的巨噬细胞的功能。
3.3 其他IgSF受体所介导的信号途径 MyD1与TREM1是通过影响TLR的活性, 分别对巨噬细胞的功能起抑制和兴奋作用。MyD1（SIRP1α）存在于单核细胞、 巨噬细胞及粒细胞等多种细胞膜的表面。刺激外周血单核细胞膜表面的MyD1 (CD172a)可抑制病原微生物脂多糖（LPS）刺激的固有免疫引起的TNFα的分泌, 但对其他细胞因子的分泌没有影响。TNFα的产生可通过TLR4的MyD88依赖及非依赖途径来实现, Erk、 p38丝裂原活化蛋白（p38 MAP）激酶和NFκB信号是TNFα产生的必要条件。阻断SIRP, 可激活SHP2, 促进随后磷脂酰肌醇3激酶、 磷脂酶D及鞘氨醇激酶的活性。活化的磷脂酰肌醇3激酶信号可激活Erk、 p38和应激活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白（JnkMAP）激酶的活性, 从而刺激TNFα产生。MyD1的ITIM区可以通过抑制磷脂酰肌醇3激酶信号阻断TNFα的分泌[5]。TREM1/死亡相关蛋白（DAP）12信号传导途径可被LPS激活, 使蛋白酪氨酸激酶活化, 动员钙离子, 使Erk活化, 并转录Erk下游的联合体, 放大TLR诱导的信号传导途径, 增强炎性趋化因子和细胞因子（如TNFα和IL1α等）的分泌, 使中性粒细胞、 单核巨噬细胞活性增强。TLR配体也可上调TREM1的表达, 使炎性因子TNFα和GMCSF分泌增多, 抑制抗炎性因子IL10的产生。TREM1还可使原始单核细胞向不成熟的树突状细胞分化。TREM1可以表达高水平CD86和MHCⅡ类分子, 引起T细胞增殖和IFNγ分泌。因此, TREM1在单核巨噬细胞的活化、 成熟及诱导淋巴细胞过程中均发挥着重要作用[20]。CD200与CD200R是通过细胞与细胞间的直接接触, 调节巨噬细胞的功能。CD200的分布是非常广泛的, 在胸腺细胞、 B细胞、 活化的T细胞、 神经元及内皮细胞都有CD200。CD200可与分布于骨髓分化细胞表面的CD200R相互作用, 抑制TNFα的分泌, 从而在局部负调节巨噬细胞的功能。当活化的巨噬细胞接触表达CD200的细胞时, 通过细胞间的直接接触, 使CD200与CD200R相结合, 而抑制了巨噬细胞的功能, 从而对表达CD200的细胞产生保护作用[7]。
4 结语
随着对巨噬细胞作用研究的深入, 不断发现新的巨噬细胞受体及受体间的联系, 也对众多受体在巨噬细胞功能中的作用机制有了更加深刻地了解, 从而为自身免疫疾病、 肿瘤、 感染及移植免疫反应地提供了更好的指导。本文中仅对巨噬细胞的一个受体家族进行了简单的介绍, 更多受体及其调节机制已被发现或证实, 其中一些研究成果已应用于临床。相信更多的巨噬细胞研究成果会在临床中发挥更大的作用。
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