合并骨髓坏死的髓系抗原及Ph染色体阳性B急性淋巴细胞白血病一例
作者：林如峰，李建勇，陆化，吴雨洁，仇海荣，肖冰，张建富，杨慧
【摘要】 为加强对骨髓坏死（BMN）的病因及病理过程复杂性的认识，了解髓系抗原阳性（My+）及Ph染色体阳性(Ph+)的B急性淋巴细胞白血病(ALL)临床表现的多样性，报道分析了1例以BMN为首发症状的My+Ph+ B-ALL并进行讨论。结果表明：该病例临床特征复杂而多样，通过骨髓涂片和活检，免疫分型，染色体核型分析及FISH明确了诊断。积极原发病改善了患者的预后。结论： My+Ph+ B-ALL并发BMN是一种罕见疾病，应采取多种方法检查明确诊断并积极治疗。
【关键词】 骨髓坏死；Ph染色体；髓系抗原；急性淋巴细胞白血病
Bone Marrow Necrosis as An Initial Manifestation of Philadelphia Chromosome and Myeloid Antigens Positive B Acute Lymphoblastic Leukemia —— A Case Report
Abstract Many diseases cause bone marrow necrosis (BMN)，especially lymphocytic leukemia. To explore the complexity of the pathogenesis and pathology of BMN and understand the multiplicity of clinical features，a case of Philadelphia chromosome positive (Ph+) B acute lymphoblastic leukemia (ALL) expressing myeloid antigens was reported. The results indicated that the clinical features of this case were complicated and multiplex，the diagnosis was confirmed by using bone marrow smear and biopsy，immunophenotype analysis，conventional cytogenttics and fluorescence in situ hybridization (FISH)，the prognosis of patients improved by active treatment for primary disease. In conclusion，the Ph+ B ALL expressing myeloid antigen with BMN is very rare，its diagnosis should be confirmed by using multiple methods，and the active treatments should be performed.
Key words bone marrow necrosis； Philadelphia chromosome； myeloid antigen； acute lymphoblastic leukemia
骨髓坏死（bone marrow necrosis，BMN）是一种严重而罕见的白血病的并发症，是骨髓造血组织和骨髓基质出现面积不等的坏死。BMN的主要病因为急性白血病，尤其是淋巴细胞白血病，曾有部分尸检予以确诊［1］，其临床表现复杂，发病机制更知之甚少。本病例报道旨在增加对BMN的病因和表现复杂性的认识。
临床资料
患者女性，42岁。因发热、全身肌痛半个月入院。患者入院前半个月有无明显诱因的全身肌肉酸痛，双上肢活动欠佳，伴有发热、乏力、盗汗。当地给予抗感染治疗，症状无明显改善，并出现口腔溃疡，鼻衄。入院前2天开始咳嗽，痰少，无咳血。入院查体：体温38.2℃ 脉率95次/分，呼吸18次/分，血压105/80 mmHg。神志清，精神疲软，轻度贫血貌，胸骨压痛（+），呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心脏听诊无异常。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾无叩击痛，左侧髋骨轻度压痛，双下肢无水肿，神经系统检查（-）。入院时血常规检测： WBC 2.2×109/L，Hb 76 g/L，Plt 75×109/L。肝功能检查： ALT 75.2 U/L，AST 44.8 U/L，LDH 689.0 U/L。胸片示胸腔、心包少量积液，右下肺背段和左下叶感染，左侧胸膜肥厚。免疫学检查：类风湿因子（+），抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体均阴性。风湿科诊为：风湿性肌痛。经地塞米松治疗后骨痛好转。半月后血常规示全血细胞进行性减少，血小板降至2×109/L。双下肢出现出血点，肉眼血尿，PT、APTT、D-二聚体、FDP检查无异常。ECT骨显像多部位密度增高，提示转移性骨病变可能性大。PTH 220 μmol/L，尿吡啶并酚119.2 mmol/L。骨钙素及甲状腺功能检查无异常。骨髓活检见正常造血组织破坏，细胞结构不清，胞浆溶解，呈凝胶样变（图1A），诊断为骨髓坏死。骨髓涂片见大量坏死组织（图1B），多部位骨髓穿刺仅2次抽出少量骨髓，检查发现骨髓增生减低，淋巴样原始细胞比例明显增高，占23.2%，POX(-)，PAS(-)，拟诊急性淋巴细胞白血病。CD45/SSC设门的三色流式细胞术分析骨髓细胞免疫表型，发现一群异常细胞占10.9%，该群细胞CD34+ 90%、CD10+ 64.3%、CD19+ 96.4%、CD13+ 72.2%、CD79+ 67.5%、CD33+ 26.8%、HLA-DR+ 95.2%，而CD2、CD3、cCD3、CD7及cMPO均不表达，髓系抗原积分2.0分（<2.5），B淋系抗原积分4.0分（≥2.5）(图2)。染色体检查为正常女性核型：46，XX［20］，采用双色双融合探针和间期荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）发现bcr/abl融合基因阳性细胞8.4%（图3）。诊断为Ph+My+的急性B淋巴细胞白血病并发骨髓坏死、.继发性甲状旁腺功能亢进。予长春新碱、泼尼松（VP）方案化疗后10天血象开始好转，WBC 3.9×109/L、Hb 67 g/L、Plt 213×109/L。患者自动出院。
讨论
骨髓坏死是骨髓及骨髓基质大面积凝固样结构破坏、坏死，并失去正常的造血功能，临床上并不常见。它以发热、骨痛、全血细胞进行性减少为主要特征，其诊断主要通过多部位骨髓穿刺涂片形态学检查和病理活检，组织学上BMN表现为骨髓结构的破坏及胶体样变［1］。BMN不是一种独立的疾病，往往由其他疾病继发产生。既往报道中以恶性肿瘤并发BMN最常见，占病因的90%，而恶性血液肿瘤达60%，其他转移性肿瘤为30%［1］。血液肿瘤中，又以急性淋巴细胞白血病最常见，髓性白血病次之。非肿瘤疾病中，重度感染被认为与BMN关系密切，但其中一部分病人被发现存有潜在的恶性肿瘤，故增加了感染与BMN关系的复杂性。弥散性血管内凝血（DIC）患者由于易有血栓形成影响微血管循环而导致缺血、缺氧，并发BMN［2］。另外，营养不良性贫血、药物等所导致的BMN也有过少量报道。
我们报道的该患者以发热、肌肉酸痛为首发症状入住我院风湿科，开始以地塞米松症状稍好转。据全血细胞进行性减少、骨髓穿刺形态检查和病理活检的结果，考虑为急性白血病并发BMN。骨髓涂片见大量坏死组织，原始细胞POX（-），PAS（-），拟诊急性淋巴细胞白血病。流式细胞术免疫分型白血病细胞都表达B淋巴细胞标记，积分4.0分（≥2.5），故为B细胞急性淋巴细胞白血病，白血病细胞同时又表达CD13及CD33、积分2.0分（<2.5），诊断为髓系抗原阳性的B细胞急性淋巴细胞白血病(My+B-ALL)。核型分析未发现Ph染色体，FISH发现bcr/abl融合基因阳性。故根据细胞形态学、细胞化学、免疫表型和细胞遗传学结合分子遗传学特征，该患者最终诊断为Ph+My+B-ALL。既往报道BMN多发生于淋巴细胞肿瘤［1］。Ph+My+B-ALL并发BMN的文献未见报道。Ph染色体阳性［3，4，5］、BMN［2］均是预后不良的重要因素，二者共存更增加了疾病的复杂性。有研究认为，尽管BMN是一种严重的病理变化，但积极治疗原发病后，有可能改善其预后［5，6］。该患者在经过化疗后出院前除轻中度贫血外，白细胞、血小板已恢复正常。但其复杂的原发疾病对预后的影响需进一步观察。
该患者诊断为带髓系标记的B急性淋巴细胞白血病，应与近年来报道较多的双表型白血病鉴别。Ph染色体阳性原始细胞被认为是一种较早期的细胞，可向淋系、髓系分化，ALL同时表达髓系抗原多见［8］，双表型白血病中Ph染色体阳性有很高的比例［9］。本例患者髓系抗原积分小于2.5分，达不到急性双表型白血病诊断标准。由于带有髓系标志的成人B-ALL中Ph染色体阳性比例较高，所以尽管常规染色体检查为正常核型，我们进一步采用FISH检测bcr/abl融合基因，证实该患者存在Ph染色体。
BMN与高负荷的肿瘤细胞可能有关，大量增殖的肿瘤细胞阻塞骨髓的微血管以及对氧的过量需求是导致BMN的主要原因。该患者在确诊时三系细胞减少，无法考证是否有过高白细胞数期。但该病人全身肌肉酸痛，LDH增高，说明肿瘤细胞代谢旺盛，所产生的代谢产物可能在BMN的形成过程中扮演了重要角色。有文献报道，TNF可能与凝血酶原效应的产生有关，易有血栓形成；同时对微血管壁和骨髓基质还有直接损伤［10］。对该患者的DIC相关检查未发现异常，无证据证明DIC参与了该患者BMN的形成。但Ph染色体阳性同时带有髓系抗原标记的白血病对BMN的形成是否有更复杂的机制还需进一步探讨。
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