腹腔镜术前MTX和米非司酮联合治疗 未破裂型输卵管妊娠方法探讨
【摘要】 探讨腹腔镜手术前联合应用氨甲呤（MTX）和米非司酮未破裂型输卵管妊娠效果及保留患侧输卵管的功能。方法:收集武汉市商职1998年3月至2004年3月被诊断为未破裂输卵管妊娠，有生育要求的患者100例，随机分为观察组及对照组，观察组入院第1天用米非司酮150mg顿服，同时MTX 100mg加生理盐水100ml静脉注射，于停药第3天再行腹腔镜手术。对照组直接行腹腔镜手术。进行两种方法比较，并随访1年进行分析。结果:观察组术后随访行输卵管造影（HSG）患侧通畅率76%（38例），不显影24%（12例）;对照组患侧输卵管通畅率30%（15例），不显影70%（35例）。两者比较差异有显著性（ P <0.05）。结论:腹腔镜手术前应用MTX及米非司酮联合治疗未破裂型输卵管妊娠及保留输卵管的功能效果明显优于直接行腹腔镜保守性手术，病侧输卵管再通率高，并避免持续性异位妊娠可提高再孕机会。
【关键词】 输卵管妊娠; 氨甲喋呤; 米非司酮; 腹腔镜手术
近年来，异位妊娠发病率有逐年上升趋势，但随着超声诊断技术及血清绒毛膜促性腺激素（HCG）检测敏感性的提高，特别是血尿β-HCG测定，使受精后7～10天即能诊断妊娠与否，大部分输卵管妊娠均可在未破裂前得到早期诊断［1］，为有生育要求的患者进行保守性手术提供了有利条件。根据输卵管妊娠时的病理改变，结合MTX及米非司酮联合终止异位妊娠的作用机理，于腹腔镜手术前3天应用其治疗输卵管妊娠和直接手术治疗输卵管妊娠，对保留输卵管功能及完整性、手术中出血、手术时间及术后输卵管通畅率进行比较，探讨腹腔镜手术前联合应用MTX和米非司酮治疗未破裂型输卵管妊娠效果及保留患者输卵管功能。
1资料与方法
1.1研究对象1998年3月至2004年3月，在武汉商业职工医院收治的非破裂型输卵管妊娠并要求保留生育的患者，符合下列条件的随机分为观察组、对照组各50例:① B超检查异位妊娠包块直径≤4cm，血β-HCG<5000IU/L;② 盆腔游离液最大直径≤2.5cm;③ 均无腹腔手术史;④ 平均年龄28岁（20～36岁），平均停经35～65天，人工流产次数≤3次;⑤ 生命体征平稳，无输卵管破裂，无休克症状，肝、肾、凝血功能和血象正常;⑥ 临床表现:少量阴道出血或无出血轻微腹痛或无腹痛。患者熟悉自己病情并配合随访。观察组为术前应用MTX及米非司酮组，其中5例B超提示对侧输卵管见无回声，初孕即为输卵管妊娠3例，曾行人工流产者或/和有分娩史47例。对照组为直接腹腔镜手术组，其中6例术中见对侧输卵管粘连，初孕即为输卵管妊娠者2例，有人工流产史者或/和有分娩史48例。两组比较，差异无显著性（ P >0.05），见表1。
1.2治疗方法入院第1天米非司酮150mg顿服，同时MTX 100mg加 生理盐水100ml静脉注射，治疗期间严密观察腹痛、阴道出血和生命体征改变，停药第3天复查血β-HCG及盆腔B超后，行腹腔镜保守手术。随机分组的两组病人全麻或硬膜外麻后:① 输卵管胚胎挤压术（适于壶腹部妊娠），于输卵管妊娠膨大处前0.5cm以无损伤钳将妊娠物从输卵管伞端挤出，冲洗腹腔后，检查输卵管伞端无出血，腹腔置MTX20mg;② 对于直径3～4cm包块者，行胚胎挤出失败者，取与输卵管纵轴平行的方向，以电针凝开约2～3cm切口，用分离钳夹出或用吸引管吸出妊娠物，生理盐水冲洗腹腔，对边缘出血部位电凝止血，切口开放不需缝合;③ 对有盆腔粘连者行粘连松解术，术毕放置低分子右旋糖200ml于腹腔，防止术后粘连。
表1 两组患者的治疗前临床资料（略）
1.3术后处理常规应用广谱抗生素3～5日。
1.4临床观察指标① 术前1天观察:盆腔包块大小变化、β-HCG升降、有无腹腔内出血情况;② 术中观察:术中出血量、手术时间、输卵管的完整程度;③ 术后观察:β-HCG水平、输卵管通畅程度。
1.5治疗成功标准① 能成功从输卵管伞端挤出管腔内组织，输卵管形态完整;② 输卵管切开取胚后胚胎附着处基本无出血，不必电凝止血，输卵管的结构基本完整;③ 尿HCG转阴或β-HCG呈下降趋势;④ 术后3～12个月，于月经干净3至5天行子宫输卵管造影（HSG），病侧输卵管通畅。
1.6统计学处理应用SPSS10.00统计软件进行 χ2检验。
2结果
2.1两组情况比较① 术后体温、住院时间相似;② 手术时间、血β-HCG恢 复正常时间、术中出血量观察组均显著低于对照组（ P < 0.05）， 见表2。
2.2手术成功率比较观察组50例，输卵管形态完整33例，余17例线形切开取胚;对照组50例，输卵管形态完整19例，25例线形切开取胚，6例因出血甚多，输卵管结构严重破坏，无法保留而切除。见表2。
表2 观察组与对照组治疗效果比较（略）
3讨论
3.1MTX和米非司酮联合治疗的机制及疗效MTX是一种叶酸拮抗剂，它通过与细胞内二氢叶酸还原酶的结合，抑制二氢叶酸还原酶，干扰二氢叶酸还原为具有生物活性的四氢叶酸，导致嘌呤和嘧啶的合成被抑制，从而干扰DNA、RNA及蛋白质合成和胚胎滋养细胞分裂。研究表明应用MTX几分钟后即可使滋养细胞内叶酸在无活性状态下积贮［2］，1～24h内抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成至滋养细胞死亡［3］。妊娠时滋养细胞处于增殖状态，滋养细胞对MTX高度敏感，故胚胎容易被杀死。且短时间内达到高深度是米非司酮治疗输卵管妊娠成功的关键，米非司酮和MTX联合治疗输卵管妊娠显著的提高了治疗成功率，且联合用药能更快、更有效地抑制滋养细胞增长，从而减少了输卵管妊娠发生破裂的危险，两者疗效具有相加作用［4］。米非司酮具有强烈的抗孕激素活性与内源性孕酮竞争结合受体，应用米非司酮使蜕膜、绒毛组织变性，LH下降，黄体溶解，胚囊坏死［5，6］。MTX治疗异位妊娠的作用主要表现在抑制细胞型滋养细胞的增殖进而影响中间型及合体型滋养细胞的形成。输卵管妊娠时，受精卵在输卵管内着床，由于输卵管内蜕膜组织发育不健全，组织学上表现为滋养细胞扩散，往往向肌层浸润性生长，种植于输卵管粘膜层、肌层甚至浆膜下，穿透整个输卵管管壁合并间质出血，输卵这间质的持续出血，管腔阻塞，管壁扩张，即可导致病变输卵管的破裂。MTX注射后输卵管组织学改变有以下特征:① 滋养细胞扩散种植表浅仅限于输卵管粘膜层;② 着床部位细胞型滋养细胞增殖指数下降，细胞增殖现象停止;③ 异位妊娠部位T淋巴细胞数量减少，局部的免疫损伤效应受到抑制;④ 临床应用MTX后不增加再次妊娠的流产率，故MTX是安全的抗代谢药。若直接行腹腔镜保守性手术，很容易残留滋养细胞，这些持续生长的滋养细胞可能存在于输卵管管壁内、肌层或肌层与浆膜层之间，正常情况下行保守性手术大部分滋养细胞组织被清除，残留少量滋养细胞常自行坏死被吸收，若残留较多或持续生长则导致持续性异位妊娠（PEP），而联用米非司酮后行腹腔镜手术可避免PEP的发生。
3.2MTX米非司酮联合治疗后再行腹腔镜手术优点① 输卵管附着部位滋养细胞坏死、溶解及退行性变化，组 织机化，血运减少血管关闭并与输卵管发生剥离，容易挤出，故可保持输卵管形态的完整和通畅以利提高宫内再孕率;② 输卵管妊娠体积减小，有利于其从伞端挤出;③ 有利于彻底清除管腔内妊娠物，降低滋养细胞残留，杜绝持续性输卵管妊娠及输卵管破裂内出血;④ 减少输卵管切开率减少着床部位出血，从而减少电凝止血机会，保证输卵管形态及结构的完整性，降低对输卵管功能及结构的破坏，减少其功能障碍及手术后粘连的发生，以利输卵管复通;⑤ 米非司酮在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产，协同MTX杀死胚囊;⑥ 应用腹腔镜可进行直接诊断，了解双侧输卵管功能，对其今后受孕进行指导及治疗。目前对输卵管妊娠保治疗方法很多，有再育要求者选择治疗方式尤为重要，腹腔镜手术以其安全、有效、微创而首选。而术前注射MTX及口服米非司酮后，使妊娠组织停止代谢，死亡机化继之应用腹腔镜技术将其从输卵管伞端完全挤出，相当于输卵管妊娠完全流产，若包块过大即行线形切开，由于术前药物的应用有利于包块的完整取出及减少输卵管着床部位出血，这样既降低了输卵管的破坏，又保持输卵管结构的完整性，防止输卵管腔粘连堵塞，保持输卵管的功能和畅通，从而大大提高了术后再孕率，是临床保留输卵管功能有应用价值手术之一。
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