水杨酸类药物抗炎作用的研究新进展与儿童自身免疫性疾病

【关键词】  自身免疫疾病

　　New progress in research of antiinflammatory mechanism of salicylates and children's autoimmune diseases   
　　自身免疫疾病在成人及小儿中均较为常见，虽然其发病机制尚未完全明确，但其病变与炎性转录因子活化及炎性细胞因子表达等紧密相关，故近年来学者们对抗炎药物做了大量的研究工作，其中包括水杨酸类药物抗炎作用的研究成果。

　　1  水杨酸药物的

　　回顾水杨酸类药物（Salicylates）作为一种抗炎药，其应用可追溯到远古的亚西利亚帝国文化时代，亚述人用柳树叶浸出液血管肌肉疼痛的疾病。水杨酸盐（1875年）是最早治疗风湿和痛风的药物。鉴于水杨酸盐的胃肠道刺激性和不适的口感，1897年德国拜尔公司的化学家霍夫曼（Hoffman）成功合成了阿司匹林――乙酰水杨酸（acetosalicylic acid, ASA）。水杨酸类药物应用百余年来，人们一直不断地探索其作用机理。1971年，John Vane等提出环氧化酶（COX）理论，指出非甾体类抗炎药（包括阿司匹林）的作用机制是抑制能产生前列腺素（PGs）的酶，得到大家普遍认可。但是经过近十余年深入地研究，人们发现这并不能完全解释水杨酸类药物的抗炎机制［1，2］。

　　2  阿司匹林诱生的脂类介质

　　细胞膜富含脂质，其中的花生酸类是脂类信号分子中的重要成员。花生四烯酸在环氧化酶作用下代谢成PGs和血栓烷素（Thromboxane，TX），在脂氧化酶（LPO）的作用下代谢产生羟基二十碳四烯酸（hydroxyeicosatetraenoic acids，HETEs）、白三烯（leukotrienes，LTs）以及脂氧素（lipoxins，LXs）等。1995年，Claria和Serhan报道了阿司匹林诱生了新的脂氧素生成，称之为ASA诱生的脂氧素（aspirintriggered lipoxins，ATL），主要为15epiLXA4。阿司匹林类药物在花生四烯酸代谢过程中主要是通过乙酰化COX的催化中心来抑制其活性，这种抑制作用一方面不仅抑制了花生四烯酸代谢为PGs和TX的途径，另一方面还替代性地活跃了15Rhydroxyeicosatetraenoic acid（15RHETE）的生成途径，15RHETE进一步代谢为15epiLXA4，15epiLXA4是一种具有抗炎作用的化合物［3］。还有人认为15epiLXA4的抗炎作用还可能与影响IL8基因表达、转录因子NFκB、AP1活化有关［4］。但是，阿司匹林这种诱生脂类介质的抗炎作用却不能被其它水杨酸类药物所共享［5］。另外，水杨酸盐等其它水杨酸制剂虽没有乙酰基，不能对环氧化酶活性中心进行乙酰化抑制，在临床治疗上却是能发挥相当效力的抗炎作用制剂［1，2］。种种迹象说明水杨酸类药物还存在其他的有效抗炎作用机制。

　　3  水杨酸类药物对转录因子的作用

　　1994年，由Kopp和Ghosh最早发现了阿司匹林及水杨酸盐对人体重要转录因子核因子κB（Nuclear factor kappa B，NFκB）的抑制作用［6］。1995年Frantz等［7］在他们的研究基础上进一步指出，在较高血药浓度（2.5～5 mmol/L）下，阿司匹林及水杨酸盐对人体细胞一系列激酶的抑制作用是非特异性的，能同时通过对几种免疫信号途径的转录因子（NFκB、AP1等）抑制而发挥抗炎作用；而且2 mmol/L的水杨酸盐既能有效地抑制NFκB的活化（可达70%），对细胞的活力及新陈代谢又不产生影响。这一发现使人们逐渐转从转录因子角度去探索水杨酸类药物的抗炎机制。国内外近十年来不断的相关实验证实，水杨酸类药物能对体内影响细胞生长、分化、粘附、凋亡及炎症反应的多种转录因子起调节作用，从而在人体的各种刺激信号（细菌、病毒、多种损伤因素、多种氧化应激因素等）引起的炎性相关疾病中发挥重要的抗炎免疫作用［8］。水杨酸类药物通过对转录因子的抑制作用能减少体内各种重要炎性细胞因子、趋化因子的分泌。阿司匹林和水杨酸盐不仅能减少TNFα、IL1和IFNγ等前炎性因子分泌，同时也能减少IL4、IL10、PGs等抗炎因子分泌［9，10］。另外，水杨酸类药物还能通过这种作用抑制炎症诱导酶――一氧化氮合酶（iNOS）和COX2基因的表达，从而能直接控制炎性反应的过程，使炎性反应中紊乱的炎症因子表达得到控制［11，12］。此外，水杨酸类药物通过调节转录因子活性抑制各种免疫细胞成熟分化，特别是能对体内重要的抗原提呈细胞（APC）骨髓树突状细胞的成熟分化发挥作用，而这种作用与水杨酸在自身免疫疾病中发挥的药物治疗作用密切相关 ［13］。体内各种涉及细胞生存的基因如Bcl2等调亡抑制基因和细胞周期有关的cmyc蛋白、周期蛋白D1（cyclin D1）和周期蛋白A（cyclin A）等基因的表达也都受到水杨酸类药物作用的影响［14］，这种影响同样是由于水杨酸对转录因子的调控实现的。

　　4  水杨酸类的免疫调节作用与儿童自身免疫性疾病

　　NFκB等转录因子在人体免疫信号系统中作用广泛，参与细胞的生长、调亡、粘附、炎症反应和分化等各种功能。水杨酸类药物由于能对这些转录因子进行调节，不仅能使APC提呈自身抗原的能力下降，还能对体内各种细胞因子及趋化因子分泌的抑制。已在大量实验中证实可以在各种免疫相关疾病（特别是自身免疫疾病）中发挥不被所有其他非甾体药物所共享的、独特的抗炎及免疫调节作用［8，13］。阿司匹林、水杨酸盐、5氨基水杨酸（5ASA）等都是较常用的水杨酸类抗炎、免疫作用制剂。儿童中最常见的自身免疫疾病如川崎病（KD）、风湿热、幼年特发性关节炎（JIA）在发病急性期也都以阿司匹林作为最常用、首选的有效抗炎药物［15］。2001年，Ichiyama等［16］发现KD患儿的外周血CD14+单个核细胞及巨噬细胞的NFκB活力大大提高，特别是在急性期。2004年，他们又分别以外周血单个核细胞系、巨噬细胞系和冠脉内皮细胞系为研究对象，证实丙种球蛋白都能抑制这些细胞受炎症信号刺激的NFκB活化，提示这是IVIG对KD的重要治疗机制。Chua等［17］在对KD发病机制的研究中证实，水杨酸能抑制由TNFα诱导的粘附因子表达，这种药物作用是通过对NFκB的抑制实现的。因此，急性期组织细胞内NFκB大量活化导致炎性因子表达过度是KD的重要发病机制之一，而大剂量阿司匹林被证实能抑制NFκB的活化。阿司匹林能使急性期炎症反应得以控制并使冠脉损伤减少到较小程度，这可能是大剂量阿司匹林治疗急性期KD的主要抗炎作用机制之一。现在对于风湿免疫疾病，大家逐渐认识到炎性转录因子活化是其重要的病理生理过程，抑制它们活化也逐渐成为治疗的重要靶点［8，18］。Varsani等［19］研究认为JIA的发病与NFκB的受体激动剂RANK/RANKL上调有关。JIA急性期血浆出现大量炎性细胞因子，阿司匹林通过对NFκB等炎性转录因子的作用能抑制这些细胞因子表达，从而发挥有效的抗炎作用［13］。而风湿热急性期阿司匹林的有力抗炎作用表现也可能与抑制了NFκB的活化，使致炎因子IL1β、IL6和TNFα等分泌减少有关［20，21］。然而，对于水杨酸药物在不同种类儿童自身免疫疾病中的调节转录因子作用的详细研究结果还不多，期待大家用进一步的科学实验来补充、证实。

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