胰岛素样生长因子系统与线性生长研究进展

【关键词】  胰岛素;生长因子

胰岛素样生长因子（IGFs）是一类既具有促进细胞分化和增殖，又具有胰岛素样作用的多肽，它们可以作为一种激素发挥全身性的影响，也可以作为自分泌/旁分泌因子在局部产生作用。IGFs通过其配体与细胞表面的受体结合发挥作用，当受体被激活后，它触发酪氨酸蛋白激酶激活从而开始一系列级联反应，最终在不同的细胞类型出现不同的生物学效应。线性生长是指身长/身高的生长，由基因、环境、营养、激素和许多生长因子共同调节完成，环境、营养等宏观因素对它的影响通过影响一系列促生长激素、生长因子等微观因素的作用来实现。线性生长是一个持续的过程，在这个过程中IGFs系统起着重要作用。

　　1  IGFs系统的组成结构和功能
      
　　IGFs系统由一组配体、受体和结合蛋白组成。配体包括胰岛素、胰岛素样生长因子1（IGF?I）、胰岛素样生长因子2（IGF?II）；其相应受体为胰岛素受体（IR）、胰岛素样生长因子1受体（IGF?IR）、胰岛素样生长因子2受体（IGF?II/M?6?PR）；结合蛋白共6种，即胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6）。
    　　
　　胰岛素、IGF?I和IGF?II结构相似。胰岛素与IGF?I有45%的氨基酸同源［1］。人IGF?I由70多个氨基酸组成，分子量7.5 KDa，编码基因位于12q，由6个外显子和多个内含子构成，可以在全身各处表达。IGF?II由67个氨基酸组成，分子量也是7.5 KDa，基因位于11p，有9个外显子，4个启动子，可转录出不同长度的mRNA片段。IR与IGF?IR同源，都是由两条α和β链通过二硫键连接成的二聚体，长约100 kb，其外显子、内含子的构成方式都极为相似。人类IGF?IR的基因位于15号染色体长臂25～26区带（15q25?26）。IGF?II/M?6?PR由一条多肽链构成，分子量250 KDa，胞外段很大，跨膜和膜内段短，不具有酪氨酸激酶活性，其信息传递可能与G蛋白有关。IGFBPs是分子量介于17～43 KDa的一组同源结合蛋白。IGFBP1～IGFBP6有35%的氨基酸序列同源，它们都有相同的N端和C端模式，只是中间序列不同［2］。

　　2  IGFs系统在线性生长中的作用

　　2.1  胰岛素
    　　
　　胰岛素除了在糖、蛋白质、脂肪的代谢中发挥重要作用外，同时还具有生长介素样特性［1］。近年来胰岛素的促生长作用逐渐受到关注。据报道颅咽管瘤切除儿童继发垂体功能低下，胰岛素水平升高，其生长基本不受影响［3］。GH?IGF轴正常的非肥胖性高胰岛素血症儿童生长过速［4］。肥胖儿童身高与胰岛素水平正相关［5］。伴有原发胰腺病变的胎儿（如胰岛细胞增生、胰腺瘤等）在宫内出现胰岛素过分泌，高胰岛素血症增加胎儿出生体重和宫内的线性生长，增加体重是由于胰岛素的代谢作用增加了胎儿的脂肪组织和糖元储备，影响脂肪细胞和糖代谢，但胰岛素促进躯体生长的机制还不太清楚。在体外实验中，高浓度的胰岛素可以刺激培养细胞的增殖，虽然胰岛素与IGF?IR结合的亲和力比IGF?I低，但这种作用可能是通过胰岛素与IGF?IR的结合来调节的，也可能是胰岛素通过其他的途径促进生长。有研究表明胰岛素可与杂交受体结合（由IR和IGF?IR各自的α和β链组成）；IR、IGF?IR与杂交受体三者相比较，则杂交受体的信号转导方式更相似于IGF?IR；在IR下调时，胰岛素增多，杂交受体的形成占优势，可能导致了胰岛素诱导的促有丝分裂信号传递的增加，从而促进生长［6］。此外，胰岛素还通过对其他生长因子的“允许”作用来间接调节生长。如调节肝脏IGF?I、IGFBP1的分泌［7］，刺激肝脏合成IGFBP3增加及循环中IGFBP3?IGF?I复合物的形成［8］。

　　2.2  IGF?I
    　　
　　IGFs系统中最先发现的是IGF?I，在1957年Salmon和Daughdday发现了一种调节GH生长作用的物质，将其命名为“生长调节素”［9］。后来发现其结构与胰岛素原相似，1976年正式命名为IGF?I。IGF?I分布广泛，在全身许多组织都可产生。IGF?I可作为一种“生长激素”调节生长［10］。IGF?I在生前、生后生长中具有无可替代的作用。IGF?I基因敲除鼠出生时体重约为正常鼠的60%［11］。Verhaeghe等［12］证实在IGF?I基因敲除鼠和IGF?I基因自发缺失的人胎儿，出现宫内发育迟缓，这种症状可通过给予IGF?I逆转。Lo等［13］的实验结果表明IGF?I与出生体重、身长正相关。这些实验表明IGF?I在出生前胎儿生长中有重要作用。
    　　
　　Lupu等［14］基因敲除实验结果证实，在生后线性生长中，IGF?I的作用约占70%。单独作用占35%，与GH的共同作用占34%。生后线性生长的调节方式分为GH依赖形式和非GH依赖形式的IGF?I调节。在两种不同的调节方式中，IGF?I均以自分泌/旁分泌和内分泌形式发挥作用，分别对生长进行局部和全身的调节。生长板是线性生长的最终器官，也是IGFs作用的效应器。IGF?I在生长板的表达受其他因子的影响，如GH、甲状腺素、糖皮质激素等。GH、甲状腺素促进IGF?I mRNA在生长板表达，糖皮质激素则起抑制作用。目前认为IGF?I在线性生长中调节骨生长板生长的主要方式是自分泌/旁分泌作用形式［15］。Wang等［16］的研究表明IGF?I是通过“胰岛素样”的促合成代谢作用增加软骨细胞的肥大来促进骨的长度生长。因此，他们提出在增加身高/身长生长中，IGF?I的独特和本质的作用是增加软骨细胞的体积生长，其机制可能是通过IGF?I的“胰岛素样”作用增加软骨细胞对葡萄糖和氨基酸的摄取和利用。
    　　
　　IGF?I不但直接调节线性生长，还对其他的促生长激素、因子进行调节，干扰其调节线性生长的作用。如肝脏分泌的IGF?I抑制垂体GH的释放，降低血中GH水平［17］；在生长板的IGF?I介导GH的部分作用，还可影响甲状腺素对骨生长的作用［18］。

　　2.3  IGF?II
    　　
　　在出生前阶段，IGFs中首先出现的是IGF?II。在鼠，IGF?II、IGF?II/M?6?PR的mRNA在受精卵两细胞阶段就可被测到［19］；在人，IGF?II mRNA在12 d的胚胎可被测到。IGF?II过表达出现胎儿“过生长”，在IGF?II基因过表达鼠，出生体重为正常鼠的130%～160%；而IGF?II基因敲除鼠出生体重仅为正常鼠的60%［6］。IGF?II主要调节生前胎儿生长，生后作用较弱，这是因为IGF?II在胎儿期的表达最丰富。在鼠胚16.5 d，IGF?II的含量达到峰值，后渐下降，成年后仅脑、骨组织有表达，其他组织很少或基本不表达［19］；而且在出生前IGF?II可通过IGF?IR和IR发挥促生长作用。
    　　
　　IGF?II在生后通过影响骨的生长来调节线性生长。IGF?II以自分泌/旁分泌的方式刺激生长板软骨细胞增殖来发挥作用［16］。Mohan等［20］的研究发现IGF?II基因缺失鼠成年时股骨长度减少15%～18%。该实验证实了IGF?II在生后骨的生长中有作用。

　　2.4  IR
        
　　IR可以分别和胰岛素、IGF?I、IGF?II结合，主要介导胰岛素和IGF?II的作用。最近的IGF和IGFR基因缺失变异鼠实验研究表明IR能传递促增殖生长的信号。IR基因缺失鼠出生体重为正常鼠的90%［6］。目前认为IR促进胎儿生长的作用是通过介导IGF?II的促生长作用来实现。IGF?II与IR结合发挥作用。IR在胎儿和新生组织上呈高表达。目前认为IGF?II比IGF?I在生前胎儿生长中的作用更重要。这不仅是因为IGF?II比IGF?I出现得早，而且还因为IGF?II通过IGF?IR和IR发挥作用，而IGF?I仅通过IGF?IR发挥作用。如在IGF?IR和IGF?II/M?6?PR基因敲除鼠（缺失了IGF?I的完整作用和IGF?II部分作用）出生体重正常［6］。

　　2.5  IGF?IR
        
　　IGF?IR是IGF?I和IGF?II生物学作用的主要调节者，IGF?I和IGF?II通过与IGF?IR的不同位点结合发挥作用。IGF?I在生前生后线性生长中具有重要作用，尤其是生后调节线性生长的作用共占了约70%，这些作用都是通过IGF?IR来介导。缺少IGF?IR，IGF?I、IGF?II的促生长作用受损。在IGF?IR基因敲除鼠，其生前、生后生长缺陷严重。IGF?IR基因敲除鼠出生体重为正常鼠的45%，常在生后几分钟内由于呼吸肌发育不良呼吸衰竭死亡，极少数存活到成年的个体，生长严重迟缓，躯体极端矮小，而且不能生育［11］。

　　2.6  IGF?II/M?6?PR
    　　
　　IGF?II/M?6?PR在维持正常线性生长中有作用。IGF?II/M?6?PR主要是一种清除受体，与IGF?II结合后降低循环中IGF?II的水平，从而维持血中IGF?II的正常需要量［8］。如IGF?II/M?6?PR基因敲除鼠出现胎儿“过生长”（Overgrowth），出生体重为正常鼠的135%。其机制是IGF?II/M?6?PR基因缺失影响了血中IGF?II的清除率，IGF?II水平升高而出现“过生长”［6］。

　　2.7  IGFBPs
    　　
　　IGFBPs主要在肝产生，起调节IGFs生物利用度的作用。所以他们也参与线性生长的调节。如IGFBP1在胎儿生长中起抑制作用，在IUGR（宫内生长迟缓）新生儿的血中IGFBP1明显升高［12］；在IGFBP1基因过表达鼠，其出生体重下降［21］；具体机制还不清楚，可能是高水平的IGFBP1使生物池中可用的IGF?I的量减少所导致［22］。IGFBP2在体内通过内分泌或自分泌抑制IGF?I的代谢作用，减少出生后体重的增长，在IGF?I基因过表达鼠体重增加约20%，而IGFBP2基因过表达鼠生后体重明显减少［23］；IGFBP2与出生体重、身长负相关［13］。IGFBP3在生长中起促进作用，有实验报道IGFBP3与出生体重正相关；在生后，IGFBP3同样促进生长。这可能是由于IGFBP3是血循环中IGF?I最主要的载体蛋白，在转运IGF?I、延长其半衰期、调节IGF?I与受体作用等方面发挥着重要作用，即IGFBP3的促生长作用是通过影响IGF?I的作用来实现［24］。IGFBP4是IGFBPs中分子量最小的，是一细胞增殖抑制因子。它结合IGF?I和IGF?II的方式相似，通过抑制他们的生物学作用来抑制生长［25］。IGFBP5是最保守的，在各物种间变化不大，除了影响IGF?I和IGF?II的作用外，还具能独立促进骨的生长［26］。IGFBP6已被证明抑制多种细胞的增殖，在IGFBP6转基因鼠，出生体重明显降低；IGFBP6与IGF?II亲和力最强，可能是通过影响IGF?II的生物利用度来抑制生长［27］。
    　　
　　总之，IGFs系统的各成分都参与了线性生长的调节。在这个过程中，它们各自独立或互相依赖或影响其他生长调节因子作用，但具体机制还不太清楚。随着分子生物学水平研究的深入，IGFs系统在线性生长中的确切作用机制将明确，这无论对基础研究还是临床应用都有重要意义。

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