重症肌无力的发病因素及其诊治现状
【关键词】 肌无力;发病因素;诊治
重症肌无力（myasthenia granis，MG）是抗乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AchR）抗体介导、细胞免疫依赖性、补体参与的神经肌肉接头（NMJ）处的自身免疫性疾病，其发生的关键在于机体针对AchR的免疫应答异常。国外流行病学调查显示MG的年发病率为7.4/10万［1］。本病可见于任何年龄，近年我国报道，患者发病年龄同期以儿童期多见，占MG56.4%，且发病年龄提前，多在1～5岁［2］。
1 重症肌无力的发病机制与影响因素
1.1 免疫学因素在MG中的作用
1.1.1 自身抗体的作用
在90%的全身型的MG患者和30%的眼肌型MG患者血清中都能检测到AchR-Ab，称为血清阳性MG患者（SPMG）；此外，约有10%～15%的重症肌无力患者虽有典型的临床症状、电生理检查，有神经肌肉传导障碍、胆碱酯酶抑制剂等有效的特点，但在血清中却检测不到AChR?Ab，称为血清阴性型MG（SNMG）。研究表明SNMG在儿童MG中更加多见，尤其是青春期前的儿童。研究证实，AchR?Ab并非导致MG发病的唯一因素，有些学者在MG患者血清中检测出其他特异性非AChR?Ab，如抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体、抗丝蛋白抗体、抗胸腺抗体、抗骨骼肌抗体等，这些抗体在MG的发病过程中也可能起着相当重要的作用。1/3～1/2的SNMG患者中MuSK抗体阳性，MuSK抗体阳性患者均无AchR抗体。Andress等［3］提出反复检测血清中AchRab可能发现SNMG向SPMG的转变，Yoshikawa等［4］从体外细胞培养的报告中得到了同样的结果。
1.1.2 胸腺在MG中的作用
胸腺主要功能是免疫调节和免疫耐受，与MG发病密切相关。75%的MG患者都伴有胸腺异常，其中85%为胸腺增生，15%为胸腺瘤。胸腺对AchR的免疫耐受破坏是激活和维持MG自身免疫反应的重要因素。
1.1.3 T细胞及细胞因子的作用
在MG患者外周血中发现有AchR特异性T细胞，胸腺中亦发现有更多数量的AchR特异性T细胞的存在。T细胞在调节重症肌无力AchR?Ab合成过程中起重要作用。
1.2 遗传因素在MG中的作用
家族研究显示MG患者的亲属的发病危险度为2%～4%，显著高于普通人群的患病率。已发现一种家族性婴儿型MG，是一种常染色体隐形遗传性疾病，基因定位在17号染色体短臂13号位点上（17p13），其基因产物可能与乙酰胆碱释放的蛋白有关。
1.3 内分泌因素在MG发病机制中的作用
激素与MG的关系中研究最多的是雌激素在MG发生中的作用。MG患者多见于育龄期女性，约占50%～70%，女性MG发生危象者比男性多（约为2∶1），提示女性激素可能在MG发病机制中有一定的作用。已证实胸腺细胞和T淋巴细胞内有雌激素受体［5］。睾酮（Te）和雌二醇（E2）对胸腺细胞有广泛影响，Carbone等［6］认为，雌激素可能通过胸腺内自身抗原激活的B细胞影响MG。
2 重症肌无力的诊断
2.1 诊断依据
MG的诊断主要根据病史，典型的临床表现即受累肌肉活动后疲乏无力，经休息或用胆碱酯酶抑制剂可以缓解，具有晨轻暮重的特点，并且无神经系统其他体征。并具有下列条件之一阳性者可确诊：
2.1.1 药物实验
可选用硫酸甲基新斯的明，每次0.03～0.04 mg/kg肌注，新生儿0.1～0.15 mg，儿童用量0.25～0.5 mg，半小时内肌力改善为阳性。也可选用滕喜龙0.2 mg/kg肌注，症状迅速缓解者为阳性，10 min左右又恢复原状，因药物作用时间较短，小儿哭闹不易观察，故不适用于婴幼儿。
2.1.2 神经重复电刺激检查（repetitive sitmulation，RS）
检测神经包括面、腋、尺和正中神经。刺激频率为1、3、5 Hz，持续时间为3 s，结果判断用第4或第5波与第1波相比，如果诱发电位变化波幅递减等于或超过10%为阳性。服用胆碱酯酶抑制剂者，最好于停药3～5 h后再作此项检查，其阳性率可能较高。
2.1.3 血清AchRab的检测
血清AchRab的检测是MG重要的依据，若阳性有助于诊断，若为阴性也不能排除MG。眼肌型、儿童型MG患者AchRab多为阴性。
2.1.4 胸腺影像学检查
胸腺是机体的中心免疫器官，胸腺CT或MRI检查可检出是否伴发胸腺瘤，对于选择个体化的治疗方案很有帮助。成人MG资料显示15%胸腺瘤、75%胸腺增生。
2.2 临床分型
1958年Osserman首次提出MG的临床分型：Ⅰ型（眼肌型）病变仅限眼外肌；Ⅱ型（全身型）分Ⅱa型（轻度全身型）表现四肢肌轻度受累常伴眼外肌受累；Ⅱb（中度全身型）表现全身无力伴咀嚼、吞咽、构音困难；Ⅲ型（急性重症型）急性起病，出现球麻痹及呼吸机麻痹；Ⅳ型（迟发重症型）隐性起病，进展缓慢，常由Ⅰ型或Ⅱ型在2年内到球麻痹和呼吸机麻痹；Ⅴ型（肌萎缩型）出现肌萎缩。儿童MG尚未见Ⅳ型或Ⅴ型。
2000年美国重症肌无力协会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）推出了基于定量测试的临床分型（MGFA clinical classification）与定量评分方法（Quantitive MG score，QMG）［7］。MGFA分型较Osserman分型更为客观、细致，有利于对MG进行较准确的预后分析与疗效判断，能合理地反映患者的临床特征。但临床应用不方便，尤其对于婴幼儿，常不易准确判断肌无力的程度，因而临床使用受到一定的限制。所以Osserman分型迄今仍在儿科临床上广泛应用。
3 重症肌无力的治疗
目前MG仍以应用胆碱酯酶抑制剂对症治疗改善症状，用非特异性免疫抑制剂或免疫调节剂、胸腺切除术、血浆置换、干细胞移植等治疗方法。特异性免疫治疗如建立免疫耐受的方法将是未来治疗发展的方向。
3.1 胆碱酯酶抑制剂
其代表性药物是溴化吡啶斯的明，常用剂量：成人为60～120 mg/次；儿童<5岁为2 mg/（kg·d），>5岁为1 mg/（kg·d），分3～4次口服。一般用于疾病的早期和轻症患者，对儿童首发MG患者，由于有约25%的自发缓解率，目前仍主张首先试用胆碱酯酶抑制剂进行治疗。该药的缺点是易产生耐药性，尤其是对SNMG患者的疗效较差，同时由于它对NMJ遭受的自身免疫攻击没有根本的治疗作用，并且易掩盖疾病本身的进展过程，甚至导致表位扩散现象［8］，另外长期使用胆碱酯酶抑制剂有碍AchR修复，不宜单独长期使用，应配合其他免疫抑制剂等治疗。
3.2 肾上腺皮质激素治疗
糖皮质激素是目前MG免疫治疗的支柱，特别是儿童MG。主要用于眼肌型或全身型MG、胆碱酯酶抑制剂疗效不理想MG、病情恶化又不适于胸腺切除的MG。
3.2.1 小剂量递增疗法
2～4周内将强的松从初始剂量0.25～0.5 mg/(kg·d)增加到最大剂量1.5～2 mg/(kg·d)。优点是避免了使用激素初期导致病情恶化的可能；缺点是起效慢，且由于长时间使用较大剂量的激素，易出现如骨质疏松、感染、柯兴综合征等副作用。
3.2.2 大剂量递减疗法
（1）常用甲基强的松龙冲击疗法：儿童每日20～30 mg/kg，连用3～5 d，再以小剂量强的松维持。优点是使MG症状缓解快，起效后可以快速将激素减为维持量，其副作用相对少；缺点是治疗早期可能使病情加重，尤其是在有感染时更易发生，故只有住院患者才使用大剂量激素治疗［9］。（2）大剂量泼尼松口服疗法：开始每日1.0～1.5 mg/kg，出现临床缓解症状后维持2个月，再逐渐减量，后隔日小剂量（7.5～10.0 mg/d）晨服，维持1.5～2.0年。应当指出，儿童首次出现的单纯眼肌型MG病人，原则上不首选激素治疗，即使复发性眼肌型MG患儿若要选用激素治疗，亦应当及时减至最小维持量，且不能过早停药，以免疾病复发。近来一项回顾性分析表明，激素可延缓眼肌型MG患者2年内为全身型MG的风险［10］。
3.3 其他非特异性免疫抑制剂
可用于减少激素的剂量，尤其在激素的递减期，加用此类药物能成功地延长缓解期，避免MG的复发或恶化。适用于难治性MG病例、发生危象病例、胸腺切除术后疗效不佳者，因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能应用糖皮质激素或不能耐受糖皮质激素的病例。①硫唑嘌呤：是目前最好的辅助激素减量的药物。其开始剂量为1 mg/(kg·d)，渐增到2～3 mg/(kg·d)，分2次服，且副作用比激素小得多。②环磷酰胺：其诱导缓解率近似激素，但副作用比激素更重、更多。因此，只限于对激素无效、难于耐受者，或者合用于对大剂量激素效果不佳者。③环孢素A：可加用于激素依赖型患者，以减少激素的用量，但由于疗效不如硫唑嘌呤，且可致高血压和肾功能障碍等，故只限于不能耐受硫唑嘌呤的患者。另外，新的长效免疫剂——麦考酚酸酯（mycophenylate mofetil，MyM）具有起效快、副作用少等优点，目前正在进行多中心的随机对照实验研究，有望将来应用于临床MG的治疗。
3.4 短程免疫治疗
3.4.1 血浆置换
血浆置换术始于1975年，其作用是可迅速去除AChRAb，但因其费用昂贵及血液制品可能导致的副作用而影响其使用的范围，仅用于重症MG患者，尤其适用于长期应用皮质激素、减量后MG加重而准备作胸腺切除的病人。
3.4.2 静脉大剂量免疫球蛋白治疗（IVIG）
IVIG的适应证同血浆置换，但副作用更少，更方便。目前认为是一种比较安全有效的新疗法。用法为：0.2～0.4 g/(kg·d)，静脉滴注，连续3～5 d为1疗程；也可用冲击疗法：1～2 g/kg，用1～2次。一般在治疗后1周左右起效，疗效可持续1～2个月。
3.5 胸腺切除术
胸腺切除术仍是MG的基本疗法，适用于：（1）全身型MG，药物治疗效果不佳者；（2）伴有胸腺瘤的各型MG，应尽可能手术切除病灶。眼肌型患儿，手术虽有效，是否值得手术仍有不同的争论。
3.6 其他治疗方法
3.6.1 干细胞移植治疗
骨髓基质细胞，又称间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs），是一种理想的具有免疫调节作用的多潜能细胞。MSCs移植治疗MG的原理是通过对MG患者采用超大剂量化疗和/或放疗，使机体达到过度的免疫抑制或免疫去除，然后回输经体外免疫净化处理的造血干细胞，重建患者的造血和免疫功能，以达到纠正其自身免疫功能紊乱的目的。近年来的研究证实，MSCs移植的确可使一些难治性MG患者得以缓解［11］。但只有当MG患者病情较严重，且常规治疗无效，并有可能导致死亡时，才考虑行MSCs移植治疗［12］。
3.6.2 特异性免疫治疗
虽然非特异性的免疫抑制剂在临床上具有一定的疗效，但易发生严重的毒、副反应而影响治疗效果及预后，尤其是对儿童患者的生长发育也有较大的影响。因此，对MG更有效的治疗应该是针对自身免疫反应靶细胞或靶器官的特异性治疗，选择性抑制AChRAb介导的免疫反应。研究发现，自身抗原口服或鼻粘膜给予是抑制动物自身免疫性疾病的有效方法。Im等［13］ 口服给予大鼠重组的人AChRα亚单位片段，成功地诱导了免疫耐受，从而阻止疾病的发生，达到减轻和控制MG的目的。后期的一系列地研究还发现，鼻粘膜给予也同样有效，且具有用量小，免疫耐受效果更好的特点。粘膜耐受产生免疫抑制推测是通过抗原特异性CD4+Th3细胞产生TGF?β而发挥作用的［14］。然而目前的免疫耐受研究尚处于实验阶段。特异性免疫治疗将是MG未来治疗的发展方向。
4 MG的临床规范化治疗指南及展望
总体治疗目标：诱导并维持缓解，争取最小的成本利用率。明确诊断：（1）伴胸腺瘤者行胸腺摘除；（2）不伴胸腺瘤者行症状治疗，症状轻者行对症治疗，中度以上症状者行胸腺摘除术。采用胆碱酯酶抑制剂治疗后不再出现自发缓解时，开始采用大剂量激素治疗，治疗过程中出现病情加重则加短程免疫治疗。诱导缓解后激素开始减量，观察病情变化。出现复发加重，再次采用大剂量激素治疗加短程免疫治疗，同时加其他免疫抑制剂。免疫抑制剂减量过程中出现病情加重加短程免疫治疗。对上述治疗反应差，采用环磷酰胺治疗。联合应用免疫抑制剂应高度警惕药物副作用，特别是机会性感染。
当前国内外对MG的免疫治疗主要采用非特异性免疫抑制剂，虽然疗效显著，但不能从根本上解决T淋巴细胞和B淋巴细胞功能异常，不能有效地防止疾病复发，且易产生严重的副作用，对生长发育中的儿童影响更大。目前的研究认为对MG理想的治疗方法是既不影响机体免疫功能的完整性，又能特异性的抑制或清除异常的自身免疫性T和B淋巴细胞。而MG免疫调节及耐受治疗是受到广大学者高度重视和推崇的一种方法，其主要目的是下调AChR特异性免疫反应，纠正异常的免疫病理反应，从而达到从根本上治愈MG的目的。
【】
［1］Thanvi BR, Lo TCN. Update on myasthenia gravis ［J］. Fellowship postgraduate Med, 2004, 80(950): 690?700.
［2］李宝华, 唐爱萍, 姜海平, 等. 小儿重症肌无力1381例临床综合分析［J］. 实用儿科杂志, 2000, 15(4): 283?284.
［3］Andress PI. Autoimmune myasthenia gravis in childhood ［J］. Semin Neurol, 2004, 24(1): 101?110.
［4］Yoshikawa H, Satoh K,Yasukawa Y, et al. Analysis of immunoglobulin secretion by lymph organ with myasthenia gravis ［J］. Acta Neurol Scand, 2001, 103: 53?58.
［5］Danel L, Souweine G, Monier JC, et al. Specific estrogen binding sites in human lymphoid cells and thymic cells ［J］. J Steroid Biochem, 1983, 18(5): 559?563.
［6］Carbone A, Piantelli M, Musiani P, et al. Estrogen binding sites in peripheral biood mononuclear cells and thymocytes from 2 myasthenia gavis patients ［J］. Clin Lab Immunol, 1986, 21: 87?91.
［7］Alfred J, Richard ME, et al. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards ［J］. Ann Thorac Surg, 2000, 70(1): 327?334.
［8］Richman DP, Agius MA. Treatment of autoimmne myasthenia gravis ［J］. Neurology, 2003, 61(12): 1652?1661.
［9］Keesey JC. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis ［J］. Muscle Nerve, 2004, 29: 484?505.
［10］Kupersmith MJ, Latkany R, Homel P. Development of generalized disease at 2 years in patients with ocular myasthenia gravis ［J］. Arch Neuro1, 2003, 60: 243?248.
［11］Butt RK, Padilia J. BMT for severe autoimmune diseases: an ideas whose time has come ［J］. Oncology, 1997, l1: 1001?1014.
［12］Hough R, Snowden J, Wulffra N. Haemopoietic stem cell transplantation in autoimmune diseases: a European perspective ［J］. Br J Haematol, 2005, 128: 432?459.
［13］Im SH, Barchan D, Fuchs S, et al. Suppression of ongoing experimental myasthenia gravis by oral treatment with an acetylcholine receptor recombinant fragment ［J］. J Clin Invest, 1999, 104: 1723?1730.
［14］Shi FD, Li H, Wang H, et al. Mechanisms of nasal tolerance induction in experi?mental autoimmune myasthenia gravis: identication of regulatory cells ［J］. Immunol, 1999, 162: 5757?5763.
