健择单药联合伽玛刀治疗18例晚期胰腺癌疗效观察
作者：潘德键 ，王标，周锡建，王东林，李相勇，范晓强，周仁贵，唐新宇
【摘要】 ［目的］ 观察健择单药联合伽玛刀不能手术胰腺癌的疗效。［方法］ 18例晚期胰腺癌患者均采用健择1000mg/m2，第1、8天静脉输注，21天为1个周期，治疗6个周期。第1个周期化疗的第2天行伽玛刀治疗，等剂量曲线为55%～70%，肿瘤≤5cm的单次周边剂量4.0Gy～5.5Gy，肿瘤＞5cm的单次周边剂量3.0Gy～4.0Gy，治疗总剂量为32Gy～48Gy，治疗次数8～12次，6次/周。［结果］ 全组18例共完成96个周期化疗，3个月CT检查，CR 3例(17%)，PR 4例(22%)，NC 10例(56%)，PD 1例(5%)，中位生存期11.8个月，临床受益反应17/18 (94%)。主要毒副反应是白细胞、血小板下降。 ［结论］ 健择单药联合伽玛刀治疗不能手术的晚期胰腺癌具有较好的耐受性和疗效。
【关键词】 胰腺肿瘤
Efficacy of Gemcitabine Combined with Gamma Rays Radiotherapy for 18 Cases with Advanced Pancreatic Cancer
Abstract: ［Purpose］ To investigate the efficacy of gemcitabine combined with gamma rays radiotherapy for treatment of unresectable pancreatic cancer. ［Methods］ Intravenous infusions of gemcitabine at dose of 1000mg/m2 was given at day 1, 8 for six cycles (21 days per cycle) in 18 cases with advanced pancreatic cancer. All patients were treated with gamma rays radiotherapy from the second day in the first cycle of chemotherapy. Dose curve of these cases was 55%～70%. Encircled dose for carcinoma less than or equal to 5cm was 4.0～5.5Gy per fraction, and that for carcinoma greater than 5cm was 3.0～4.0Gy per fraction. The range of total dose was 32～48Gy in 8～12 fractions and 6 fractions per week. ［Results］ Eigheen cases in the series received 96 cycles of chemotherapy. Examined by CT after 3 months, there were 3 cases CR (17%), 4 cases PR (22%), 10 cases NC (56%) and 1 case PD (5%). The median survival was 11.8 months. Clinical benefit response (CBR) was 17/18 (94%). The main toxicity revealed neutropenia and thrombocytopenia. ［Conclusion］ Gemcitabine combined with gamma rays radiotherapy is feasible and effective for treatment of unresectable advanced pancreatic cancer.
Key words: gemcitabine; gamma rays; pancreatic neoplasms
胰腺癌为消化系统的较常见恶性肿瘤[1]，其特点为病程短、进展快、死亡率高。2004年全美胰腺癌患者的调查显示[2]，新发病例31 860例，死亡病例31 270例，因此将胰腺癌列为肿瘤患者死亡人数的第四位，且其5年生存率低于5%。对于不能手术切除的晚期胰腺癌患者，单用健择的中位生存期为5.3～6.3个月[3]。近年随着高精度立体定向放疗技术的，使放射治疗胰腺癌成为可能。我科从2004年1月～2005年1月对18例晚期胰腺癌患者进行健择单药联合伽玛刀治疗，取得较好疗效。
1 材料与方法
1.1 一般资料
本组18例，男性10例，女性8例，年龄42～63岁，中位年龄54岁，预计存活时间至少3个月。胰头癌6例，胰体尾癌12例。手术活检病例证实7例，CT影像、CA19-9结合临床诊断11例。全组患者均经增强双螺旋CT检查，5例患者胰腺肿物直径＞5cm，13例≤5cm；累及周围组织器官(如十二指肠、门静脉癌栓等)6例，少量腹水5例；根据TNM分期标准：T2 4例，T3 11例，T4 3例(均为肝转移)。治疗前腹痛9例，黄疸3例，食欲不振13例，上腹部不适15例。Karnofsky评分40～70分，中位值为52分。所有病人治疗前均检查血常规、肝功能、肾功能、血清胆红素以及心电图；常规检查CT、MRI。
1.2 治疗方法
健择(Gemcitabine)1 000mg/m2，第1、8天静脉输注，21天为1个周期，治疗6个周期。第1个周期化疗的第2天行伽玛刀治疗，定位前30min口服造影剂，尽可能充分显影十二指肠，定位时患者平卧于定位体架内，负压抽气机抽空真空垫，带定位体架进行强化CT扫描，扫描层厚3cm～5cm，用重复摆位架在胸部确定标记点，并记录标记点数据。等剂量曲线为55%～70%，肿瘤≤5cm的单次周边剂量4.0Gy～5.5Gy，肿瘤＞5cm的单次周边剂量3.0Gy～4.0Gy，治疗总剂量为32Gy～48Gy，治疗次数8～12次，6次/周。治疗前给予营养、支持、保肝等治疗，治疗过程中出现恶心、呕吐等胃肠道反应时给予胃复安、盐酸格拉司琼对症处理，出现白细胞下降，给予升白药物口服或者皮下注射特尔立针，出现血小板下降口服升血小板药物或皮下注射巨和立、TPO等对症处理。
1.3 疗效判定
治疗期间，定期复查血常规、肝肾功能、CT或MRI检查了解肿瘤的变化。疗效按WHO规定的标准评价。可见病变完全消失超过1个月为完全缓解(CR)，肿块缩小50%以上超过1个月为部分缓解（PR），肿块缩小不及50%或增大未超过25%为稳定(NC)，一个或多个病变增大25%以上或出现新病变为进展(PD)，有效率：CR+PR。临床受益反应(clinical benefit response，CBR)的定义是对疼痛、身体状态及体重作出综合评估，疼痛强度降低超过50%或止痛剂用量减少50%为阳性，身体状态评分(KPS)较治疗前提高20分为阳性，两项指标中有一项阳性超过4周，并且其他指标没有持续恶化即为临床受益者。若CBR处于稳定状态，但非体液滞留性体重增加超过7%，且持续4周，也视为阳性。毒副反应按WHO抗癌药物毒性分度标准分为0～Ⅳ度。
1.4 统计方法
疗效从起效至疾病进展，总生存率从入组观察到死亡，疾病进展时间从入组研究到明显进展，生存时间评估采用Kaplan-Meier的方法，所有进入本研究的病人均被分析。
2 结 果
2.1 客观疗效
本组18例患者从诊断开始到开始平均时间为2.7周(1～5周)，17例患者按计划完成综合治疗模式，1例患者在第2个周期化疗结束后坚决拒绝进一步化疗，全组共完成96个周期化疗，平均化疗5.3个周期。全部患者均按计划完成伽玛刀治疗，其中2例治疗后7个月、9个月复发的患者进行了第2次伽玛刀治疗。所有病人的疗效都进行了评估，疾病平均进展时间为6.7个月(3～14个月)，3个月CT检查，CR 3例(17%)，PR 4例(22%)，NC 10例(56%)，PD 1例(5%)，中位生存期11.8个月(4～26+个月)，1年生存率47.3%。
2.2 临床受益反应
本组临床受益反应有效率为17/18 (94%)。主要表现为疼痛评分改善≥50%以上的患者为8/9(89%)，疼痛好转中位时间为24天(4～48天)，疼痛评分改善持续的中位时间为58天(32～84天)；KPS评分阳性7/18(39%)；体重阳性6/18(33%)。
2.3 毒副反应
本组患者在治疗期间的毒副反应较轻，经对症处理后均能好转，未见明显的肝肾毒性，未有患者在治疗3个月内死亡。详见表1。
3 讨 论
健择(Gemcitabine)的化学名为2′-脱氧-2′-2′-盐酸双氟胞苷，是阿糖胞苷类似物，属抗代谢类抗癌药，但亲脂性是阿糖胞苷的3～4倍，更易穿透细胞膜和被细胞摄取，药物在细胞内潴留时间较长，能更好地发挥抗肿瘤作用。它在体内经过核苷酸酶的作用转化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)而抑制DNA的合成。它是30年来首次被美国FDA批准为治疗晚期胰腺癌的药物，已经取代5-Fu成为一线标准抗胰腺癌药物。但单用健择的中位生存期为5.3～6.3个月，其疗效仍需进一步提高。健择较小的浓度就有放疗增敏作用[4]，其与放疗联合的疗效也明显超过5-Fu联合放疗(P<0.001)[5]。人们一直在探索把健择与放疗联合用于胰腺癌的治疗[6，7]，但由于胰腺位于腹腔深部并且其放疗致死剂量高，而周围正常组织如胃、小肠、肾、肝等放射耐受量低，因此，常规外照射无法达到肿瘤照射致死剂量。随着放疗技术的，尤其是分次立体定向放射治疗技术的发展，使不能手术切除的胰腺癌患者利用分次立体定向放射治疗成为可能[8]。由于伽玛刀的高度精确性，既能保证胰腺获得高剂量照射，边缘剂量达40Gy～50Gy，而且十二指肠受量控制在40Gy以下，可以避免十二指肠放射性损伤。因此，健择单药联合伽玛刀治疗不能手术的晚期胰腺癌理论上具有可行性。
本组患者无1例发生穿孔、坏死、出血等严重的不良反应，中位生存期11.8个月，1年生存率47.3%，明显高于单用健择的中位生存时间，主要考虑伽玛刀治疗后明显减轻患者肿瘤负荷，从而提高了化疗药物的疗效以及患者对化疗副反应的承受力而引起。同时，本组大部分患者能够坚持6个周期健择单药化疗，也来源于患者对前期疗效的满意以及毒副反应的轻微。提示健择单药联合伽玛刀治疗不能手术的晚期胰腺癌具有较好的耐受性和疗效，值得在晚期胰腺癌非手术治疗中使用。晚期胰腺癌患者的癌性疼痛是影响患者生活质量的重要原因，本组18例患者中10例患者Karnofsky评分在40～50分之间，主要是由于晚期胰腺癌引起的腹痛、上腹部不适等使其丧失生活自理能力，但患者的肝肾功能、营养状况基本正常，故仍将其纳入综合治疗的范畴。本组患者中有3例为胰腺癌伴有肝转移，在单用健择的基础上给予伽玛刀治疗显示出具有姑息性减轻癌性疼痛和提高患者生活质量的作用，但3例患者的平均中位生存时间为6.2个月，仍显著低于本组平均中位生存时间(P<0.001)，因此是否将伴有肝转移的胰腺癌患者纳入综合治疗范畴仍需扩大病例数作进一步的研究。
同时，该方法还有许多问题值得探讨，例如健择的用量和速度、合适的放疗分割剂量以及两者恰当的结合形式等，需要在今后的工作中深入研究。
【】
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