晶状体核硬化及其影响因素的研究进展
【摘要】 晶状体核硬化是白内障的表现之一，晶状体核在眼内受多种因素的影响发生硬化混浊。研究发现随着年龄的增大、核混浊、核颜色加深核硬度增加；在晶状体的老化过程中，游离水含量增加，而结合水含量下降，脱水使晶状体相应的干重增加以及非水溶性蛋白向核中心逐渐增加。玻璃体切除术后晶状体的微环境改变，从而加速核硬化的进展。晶状体核硬化混浊还受环境、饮食及代谢等多种因素影响。
【关键词】 白内障
0引言
晶状体纤维终身不停地增加。晶状体纤维的老化有两种方式：一种是纤维逐渐硬化，固缩在晶状体核心，形成一个坚硬的核，这是每个老年人晶状体中能见到的老化过程；另一种则是晶状体纤维很快由长形变成圆形，然后变性、坏死、断开，其内的蛋白质凝固变性，形成莫干球体（Morganian bodies），这是临床上各种核性白内障生成的病理基础。影响晶状体核硬化的因素很多，主要有年龄、混浊度、颜色改变、含水量及手术等因素，现分别综述如下。
1年龄
随着年龄的增长，晶状体纤维更紧密。晶状体受各种因素的影响，晶状体蛋白质发生变性，不溶性蛋白相应增多，透明晶状体出现混浊，晶状体纤维的核也逐渐消失，形成均匀一致的硬块。动物实验表明，随着晶状体老化，分子内二硫键相互交联增加，这些交联带压缩了γ-晶状体蛋白分子，促使其更紧密，核变硬。在人类晶状体，从皮质到核的不溶性晶状体蛋白增加，在老视开始时更明显[1]。Ayaki等[2]对100例囊外摘除的晶状体核进行测量，平均直径和中心厚度是6.43±0.86mm和2.93±0.36mm，两者的平均比是2.12，经统计学分析，中心厚度和年龄呈正相关（P＜0.05），而中心厚度与核的硬度有较弱的正相关性。Haus在研究人类晶状体的老化与年龄、调节、老视的相关性时，通过探针测定不同年龄的晶状体硬度，发现在20岁时晶状体皮质和核对穿透的抵抗力不同，在20～45岁晶状体的硬度增加了约4倍，到80岁时增加了约14倍[3]。Klein等[4]在利用半自动数字照相进行核硬化的追踪，发现与观察初期相比，5a后48.2%的核硬化进展，10a后61.9%的核硬化进展，年龄相关系数为0.65。大量的研究[5-7]也表明了随着年龄的增加，晶状体变硬。而临床实践证明35岁以下的成人，无明显的硬核形成，可直接行白内障吸出术。
2混浊度
晶状体蛋白由水溶性、水不溶性和高分子量的晶状体蛋白组成。水溶性蛋白主要由α、β、γ-晶状体蛋白组成。在衰老的晶状体中有一种强酸性的肽链, 它来自α-晶状体蛋白的亚单位。在核性白内障时期，此种强酸性的多肽键具有促进晶状体蛋白的聚合作用。γ-晶状体蛋白的谱带随着年龄的增长而数量增加，胚胎晶状体只有2～3条谱带，而老年或白内障的晶状体可以增加到 4～5条。高分子量的晶状体蛋白HM4仅存在于白内障晶状体核中，在深棕色晶状体中含量更高。年龄相关性白内障的晶状体的混浊分为皮质性、核性和后囊膜下3种，Heyworth等[5]在研究白内障的临床分类和晶状体硬度间的关系时，按LOCSⅡ[8]将皮质、核和囊下晶状体混浊程度分类，其中将核混浊分为4级：N0，核透明，可以清楚见到胚胎核；N1，早期核混浊；N2，中等程度混浊；N3，严重核混浊。发现混浊度与颜色一致的患者占97％。核越混浊，其硬度越大。4级核所用的平均力（2.16N）是一级核（0.58N）的4倍，而皮质和后囊下混浊，对硬度测量无明显的影响。Tabandeh等[9]用晶状体自动铡刀仪对成熟白内障的晶状体硬度测量时发现，晶状体混浊持续的时间越长，所用的力越大，说明晶状体越硬。年轻患者，尤其是患有糖尿病的人，常在短时间内发展为晶状体混浊，晶状体核相对较软。
3颜色改变
晶状体由无色透明逐渐变为黄色、棕色和黑色。晶状体颜色形成真正的本质仍不清楚。以往曾认为“黑内障”是由于晶状体核的蛋白质代谢降解产生的黄色尿色素积聚所引起，但现在认为可能是由于抗坏血酸、谷胱甘肽或两者介导的光—氧化过程而产生的色素沉着增多所致。许多芳香族化合物，如苯氨基酸、色氨酸和酪氨酸，在有氧条件下或真空中充分暴露于近紫外线光时开始呈色，引起这些化合物分别变成黄色、棕色或黑色，这是由于芳香环变成酸的一种氧化反应。紫外线进入晶状体之后，被晶状体中的蛋白质基团（发色团）吸收，大多数（90％以上）均被色氨酸及色氨酸的代谢物3－羟基天尿氨酸糖苷所吸收，从而使细胞质蛋白变黄，这种黄色的蛋白不仅阻碍了光线的通过，而且增加了晶状体吸收光的能力，导致晶状体进一步损害。实验发现，谷胱苷肽或抗坏血酸的减少，抑制色氨酸和 P-氨基苯甲酸（PABA）的黄色或棕色氧化产物的形成。近紫外线光氧化晶状体氨基酸与晶状体可溶性蛋白间反应使其更易形成不溶性蛋白质，氨基酸的苯氧化如酪氨酸（由酪氨酸酶）或萘可能导致晶状体蛋白的颜色的形成。所以，晶状体核颜色的形成表明了导致颜色产物的氨基酸残物的蛋白变构，此改变与核硬化密切相关。另一些研究也发现抗坏血酸的氧化还原系统对核的颜色形成和荧光尤其重要[10,11]。高分子量的晶状体蛋白HM4则是以非二硫键的共价结合交联，仅存在于白内障晶状体核中，在深棕色晶状体中含量更高。
Hans等对透明人晶状体和核性白内障荧光光谱检查发现，随着年龄的增加，人类晶状体核的黄颜色形成是由于高分子和不溶性蛋白形成的荧光物引起，可溶性部分α-和β-晶状体蛋白有大约1.8ns的荧光期，不溶性蛋白约26ns[12,13]。两种荧光原（360μm和 435μm）对增加晶状体核黄颜色有部分作用。另外，环境紫外线放射的累积作用有助于荧光发色团的出现，核的黄色形成和不溶性蛋白的增加[14]，这些观点与观察到的1眼核性白内障呈棕或黑色，而另1眼晶状体透明相矛盾。而糖化终未产物（AGE）是棕色荧光发色团。AEG分子的Maillard反应，蛋白质寿命延长和核酸的综合作用，与老化晶状体和白内障核的颜色和荧光增加有关。
Obara等[15]对晶状体核的生化研究发现，随着核颜色变深，除高密度脂蛋白升高外，乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白量减少，且颜色从淡黄到棕色变化中脂蛋白的分解代谢加强，白内障晶状体中偏酸性蛋白即酸性氨基酸如天冬氨酸的含量较高，且发现黄色愈深偏酸性蛋白愈多[16]。在晶状体核颜色与硬度的研究中，将核颜色从淡黄到棕黑色分为4组，Pan等[17,18]用圆锥探针和微形肌力计、Heyworth用自动铡刀仪研究发现，颜色越深核越硬，4级核是1级核硬度的3～4倍[3]。Tabandeh等[9]对成熟白内障囊外摘除的晶状体核硬度的研究中，术前参照照像、裂隙灯下透过混浊皮质的颜色将核颜色分级，也证明颜色越深核的硬度增加。
4含水量
在人晶状体中，核与皮质的含水量不同，核为(6.34±2.9)％，皮质为(68.0±4.3)％。理论上讲，晶状体相对脱水与非水溶性蛋白的集中和晶状体纤维进行性压缩有关，因而硬度增加。早在1973年，Fisher等[19]在人类晶状体的老视和水含量的测定中，就认为老年核的晶状体纤维变形的抵抗力增加与水分的丧失有关，随着晶状体核的老化，晶状体核纤维彼此的粘合力增加，从而使核变形更困难。Perkins在早期白内障晶状体的厚度测量中显示，60岁以上的皮质白内障早期比同年龄对照组平均晶状体厚度小0.42mm，在晶状体核部早期未显示出明显变化，因此认为一般白内障发生的第一个有趣的特征是轻度的脱水，进一步的改变是结合水变成游离水，继续发生脱水改变[20]。Bettelhein等[21]测量白内障开始皮质结合水减少占皮质总水含量的7％，在白内障发展中结合水平均丧失达29.4％，核部达36.1％，因此，从蛋白质水化层平均约有1/3的水释放变成游离水。他们认为蛋白质分子水化层结合水的释放和蛋白质的聚集，是导致晶状体硬化混浊的主要因素之一。许多研究也显示晶状体蛋白质含量和干重随年龄而增加。总水含量或水溶性晶状体蛋白与年龄呈线性增长的关系，晶状体的成长在出生的前几年较快，此后基本成线性，这意味着除新生的组织外，晶状体的总水含量下降。研究晶状体不同区域的总水含量可间接了解晶状体的年龄。晶状体皮质随着年龄的增长总含水量变化较小，而新生的晶状体组织总水含量轻度增加，所以皮质总水含量变化无统计学上的差异。而在晶状体的中间区和核，随着年龄的增大，总水含量下降，且有明显的统计学上的差异。即随着晶状体的老化，晶状体游离水含量增加，而结合水含量下降。MRI研究也显示，在白内障形成中结合水释放变成游离水。Takandeh等[7]在研究晶状体的硬度时，也表明了脱水使晶状体相应的干重增加以及非水溶性蛋白向核中心逐渐增加，从而进一步解释了晶状体核是晶状体硬化和硬度的主要因素。水含量的降低是蛋白链以及不断增加的蛋白集中之间相互作用的结果，晶状体的相对脱水与硬度增加之间有联系。
5手术
晶状体核硬化由不溶性蛋白和色素聚积而导致晶状体透明性的丧失，它是晶状体的一种常见的与年龄相关的改变，常在双眼是对称的。但许多作者近年来发现玻璃体切除术后加速核硬化的进展是其并发症之一。Cherfan等[22] 对103例自发性视网膜前膜累及黄斑的晶状体眼行玻璃体切除手术，术后对手术眼与未手术眼间随访中发现，手术眼晶状体核混浊硬化明显增快。玻璃体切除术后核硬化的发生率为12.5％～68％[23-28]，术后核硬化混浊的原因尚不清，考虑与术中所用的灌注液、手术显微镜或导光纤维的光直接损害晶状体或增加眼内温度，从而间接引起晶状体的损伤有关；玻璃体切除术引起晶状体囊渗透性的改变，也可使晶状体新陈代谢障碍，发生核硬化等后期改变，尤其是渗透性的改变，这种硬化混浊在高度近视眼和Wagner- stickler综合征的患者发生率增加，与此类患者被玻璃体腔内玻璃体变为溶胶而发生液化，大量液体填充空间有关[29,30]。且在老化过程中，玻璃体凝胶的丧失增加了核性白内障的危险性，液化玻璃体患者在50～70岁相关性最高。黄斑前膜剥离中未行玻璃体切除可防止核硬化发生，也证明玻璃体凝胶的作用[31,32]。Thompson等[33]1995年在黄斑裂孔玻璃体切除术后对核硬化的进展和视力的观察中也发现，术前平均核硬化为0.4，术后12.4mo增加到2.4，核硬化1a内有75％的眼加重，2a以上则占95％，他认为眼内长效气体和灌注转化生长因子-β2 加重核硬化混浊，尤其是玻璃体内气体改变晶状体后囊膜的状态，使晶状体新陈代谢或生化组成发生变化，玻璃体切除同时也改变了晶状体生化的微环境，从而加速核硬化的进展。在另一项研究中，对302例连续有晶状体眼在黄斑孔等行玻璃体切除术后观察核硬化及后囊下混浊时发现，年龄小于50岁的患者核硬化进展慢，每年0.13级，50～60岁0.7～0.9级，大于60岁核硬化进展更快，大约是50岁的6倍多，两者有统计学差异（P＜0.001），眼内注气核硬化进展每年比未注气高0.3级，50岁以下手术眼是未手术眼的7倍多（0.128∶0.017）[34]。有趣的是，晶状体的皮质几乎不受影响，De Bustron 等[35]统计，只有4％的病例后囊膜下白内障加重，可能与术中机械的损伤、玻璃体腔内注气或灌注液的应用引起其新陈代谢的改变有关。所以，玻璃体切除术可影响晶状体核部的硬化混浊。
6其他
晶状体核硬化还受环境、饮食及代谢等多种因素影响。Beiran等[36]在环境因素和全身病对晶状体混浊形态的影响的观察中发现，核性白内障患者血尿酸、肌氨酸酐升高而血钙低，提示在肾脏患者血液中代谢毒性导致更早期、更普遍晶状体纤维的硬化。Klein等[37]在有10a抽烟史的4 926人流行病学调查中发现，校正年龄因素，无论男性和女性核硬化严重性的发生几率随着抽烟量的增加而增加（OR＝1.09），抽烟是核硬化混浊重要的变量之一[38]，后囊下混浊的频率也增加。在另几项研究中，发现核硬化、皮质和后囊下混浊与大量饮酒相关（OR为1.34，1.38，1.57），小量饮酒与核硬化相关性不明显（OR＝0.81），较严重核性白内障在老年组和女性更常发生，妇女绝经后使用雌激素可降低严重核硬化的发生[39-41]。在诊断性X线暴露和晶状体混浊关系的研究中提示，头部CAT扫描与核硬化和后囊下混浊相关。平均暴露在紫外线下频率越高，皮质性白内障发生率高，与核硬化及后囊下白内障相关性不明显。另一研究显示在无糖尿病患者中，使用多种维生素10a降低了核硬化的发生（OR＝0.6）[42]。这些观察都进一步证明核硬化混浊受多种因素影响，具有复杂的病因学。
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