HTLV-1感染者的眼部临床表现
作者：蒋峰，蔡季平，陈锦昌，刘秀明
【摘要】 人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）感染比较少见，主要流行于日本、加勒比海地区、中非和南美洲。已知感染者主要眼部表现包括成人T细胞白血病（ATL）患者的眼部恶性浸润、视网膜变性、眼部神经病变，HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪（HAM/TSP）患者的干燥性角结膜炎及HTLV-1葡萄膜炎（HU）等。HTLV-1相关性眼部病变的范围正在扩大，病程中可能出现免疫调节失常引起的眼部病变或眼部肿瘤，遗传和环境因素可能在不同人群中HTLV-1患者的眼部表现起一定作用。本文就HTLV-1相关眼部表现及最新进展作一综述。
【关键词】 人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型
0引言
人类T细胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）于1980年首次发现，属于逆转录RNA病毒科肿瘤病毒亚科哺乳类C型病毒，是第一个被发现与人类疾病相关的逆转录病毒。HTLV-1主要经性接触、输血、母婴垂直和母乳喂养等方式传播[1]。诊断主要依赖血清学检测方法，常用的有酶联免疫吸附试验、颗粒凝集、免疫荧光、免疫印迹和放射免疫沉淀检测等。HTLV-1主要流行于日本、加勒比海地区、中非和南美洲。据报道日本西南部血清阳性率曾高达37％，远远超过其他地区，如加勒比海（2％～6％）、巴西（0.08％～1.8％）及美国（0.02％）等非流行地区 [2-4]。
与人类免疫缺陷病毒HIV（以前被认为是HTLV-3）相似，HTLV-1的主要靶细胞也是CD4+ T细胞。HTLV-1与下列疾病关系确切：成人T细胞白血病（ATL），是一种CD4+淋巴细胞恶性肿瘤；HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪（HAM/TSP），是一种脊髓脱髓鞘病变；HTLV-1葡萄膜炎（HU），是一种以HTLV-1为载体的病因未明的葡萄膜炎[1]。其中以HU最为多见。另外，HTLV-1还被认为与一些炎性疾病相关，包括幼儿皮炎、肺泡炎、多发性肌炎、关节炎和Sjogren综合征等[2]。
1 HTLV-1葡萄膜炎
迄今为止，绝大多数HTLV-1相关眼部疾病的报道均来自日本，有报道估计日本的HU流行率为112/100 000[5]。1992年日本学者最早从血清流行病学、眼及病毒学方面描述了HU，他们发现病因未明的葡萄膜炎患者的血清HTLV-1阳性率要高于明确病因的葡萄膜炎患者，并在这些患者的血清中检测到HTLV-1病毒颗粒[6]。HTLV-1葡萄膜炎临床表现多为反复发作的急性中、重度玻璃体炎症伴轻度虹膜炎和视网膜血管炎。应用皮质类固醇激素后多数患者预后尚好，且并发症发生率不高[6]。先前报道过的HTLV-1眼部表现除了HU以外，还包括成人T细胞白血病（ATL）患者的眼部恶性浸润、视网膜变性、眼部神经病变、HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪（HAM/TSP）患者的干燥性角结膜炎及外层巩膜炎 [7,8]。
两项研究对182例日本HU患者进行了长期随访[5,6]，发现HU患者以女性多见，男女患病比率为1.7∶2.0，但是初次发病年龄男性要早于女性，男性为34.8岁，女性48.1岁。约60％患者为单眼葡萄膜炎，多伴视物模糊及眼前黑影浮动。接近20％的患者查体可见轻度眼前节炎症及肉芽肿性病变，玻璃体内颗粒状、絮状及团块状浑浊等玻璃体炎性改变是最特征性的表现。视网膜血管炎、渗出性视网膜病变及视乳头变性的发生率分别为60％、25％和20%。约75％的HU在解剖学上属于中间葡萄膜炎。大多数病例对疗程4～8wk的局部或全身激素治疗反应良好，40％～50％患者容易复发。HU可引起一系列并发症，包括白内障、青光眼、永久性玻璃体浑浊、视网膜前膜、视网膜脉络膜变性和视网膜血管阻塞；另外约33％的患者出现视神经萎缩，视力下降至0.3，4％～10％甚至下降至0.3以下；仅有3％的患者出现黄斑囊样水肿。8例患者于HU前诊断出HAM/TSP，4例患者于HU之后诊断出HAM/TSP。15％～20％的患者因为Graves病在HU之前即予甲硫咪唑治疗。没有HU患者发生ATL。与以往研究不同，这两项研究提示HU可能会引起其他眼部并发症，并影响视力。在另一项研究中，43例伴甲亢的HU患者在HU发病之前均接受甲硫咪唑治疗，其中仅有2例患者发生Graves眼病，1例患者同时患有HU、HAM和甲状腺功能亢进[9]，这提示Graves病与HU可能存在一定关系，Deguchi等[10]推断其原因可能为过量的甲状腺素改变了人体免疫环境，刺激HTLV-1病毒复制，导致大量HTLV-1感染淋巴细胞，另外甲硫咪唑对体内甲状腺素的影响也可能与HU的发生有关。早期研究认为HU是受HTLV-1感染的T细胞分泌炎性细胞因子如IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α及INF-γ等浸润眼部组织所致[11]。
2 HLTV-1相关视网膜血管炎
视网膜血管鞘及眼底荧光血管造影下血管渗漏是视网膜血管炎的特征性表现[12,13]，同时也是HU的主要表现，常需激素治疗。共有3项研究描述了HLTV-1相关视网膜血管炎[14-16]。其中一项研究报道了1例牙买加女性ATL患者的坏死性视网膜血管炎，病变表现为双侧玻璃体炎、显著的视网膜血管周围鞘、多灶性点状视网膜炎、黄斑和视盘水肿及眼底荧光血管造影下血管渗漏。全身系统未见与视网膜血管炎明显相关的疾病，最初经全身激素治疗后症状有好转，但是随着激素减量，病变为融合坏死性视网膜血管炎合并视网膜脱离。为进一步排除感染性视网膜炎，在视网膜脱离复位手术时行视网膜活检提示坏死性肉芽肿性视网膜血管炎。临床上未发现任何HTLV-1阳性表现，直到通过血液及脑组织化验才证明该患者为ATL患者。该病例提示ATL在临床上可与HU表现相仿，对诊断为视网膜血管炎的患者还应考虑HTLV-1感染，特别是在HTLV-1流行地区。另一项研究报道了3例日本青少年HTLV-1阳性患者，表现为广泛的对激素治疗无效的视网膜血管炎，并最终发展为视网膜变性。其中2例患者病情发展较快，表现为轻度眼前节炎症，显著的视网膜静脉周围鞘、静脉扩张、广泛视网膜渗出、视盘及黄斑水肿，眼底荧光血管造影可见视盘及视网膜静脉周围着色渗漏。两例中有1例年轻女性患者在视网膜血管炎发病11a后被诊断出HAM/TSP。另外1例患者有22a的视网膜血管炎病史，表现为视网膜静脉鞘、视网膜动脉变窄、弥散性脉络膜视网膜变性、广泛视网膜色素上皮层丢失所致的眼底荧光血管造影下血管充盈延迟和弥漫性高荧光，及相应的视野及视网膜电图异常。在第3项研究中，研究人员在83例ATL患者中发现1例淋巴瘤浸润伴双侧视网膜血管炎患者，并对该患者进行了包括眼底荧光血管造影在内的全部临床眼科检查。研究发现随着ATL起病，眼部损害初期表现为周边部视网膜下浸润，并以视网膜静脉炎的形式扩散至视网膜其他区域，玻璃体炎只在疾病终末期才出现。并且随着眼部损害的进展，尽管采取药物治疗，患者的一般情况仍迅速恶化，提示ATL患者发生视网膜血管炎可能提示预后较差。有研究认为慢性病程的视网膜血管炎最终导致视网膜变性的致病机制与受HTLV-1感染的T细胞最终引起脊髓变性（HAM/TSP）的致病机制相似[17]。
3 HTLV-1相关脉络膜病变
虽然眼底荧光血管造影被认为是诊断视网膜血管炎的金标准，但是吲哚氰绿造影（ICGA）可以提供更好的脉络膜循环影像。Sakurai等[18]对27例HU患者54眼行ICGA检查，83％的患眼后极部脉络膜血管可见早期ICG渗漏，20％的患眼早期即可发现微小低荧光点，并持续至晚期。我们推测表现为高荧光点的脉络膜炎性渗漏可能会引起脉络膜循环障碍，进而表现为低荧光点。脉络膜血管ICG渗漏及高荧光点与有无膜状玻璃体浑浊无明显相关，ICG所见与视网膜血管炎活动度的关系亦未确定。目前关于HU患者脉络膜损害的报道有限，尚需要更多研究来揭示HU患者的脉络膜受累情况。
4 非日本地区HTLV-1患者的眼部表现
Yamamoto等[3]于1999年首次报道了日本以外流行地区的HTLV-1血清流行情况及眼部表现。他们在巴西圣保罗研究了190例葡萄膜炎患者（65.1％白人，12％黑人，21.1％混血，3.7％亚洲人）的HTLV-1流行情况及无症状HTLV-1携带者的眼部表现。结果显示190例葡萄膜炎患者中HTLV-1血清阳性率为0.5％，明确病因的葡萄膜炎患者均为HTLV-1阴性，53例病因未明的葡萄膜炎患者的HTLV-1血清阳性率为1.9%。日本的HU流行病学研究显示病因未明的葡萄膜炎患者的HTLV-1血清阳性率比病因已知的葡萄膜炎患者高4～8倍，与之相仿，该研究提示病因未明的葡萄膜炎患者的HTLV-1血清阳性率比病因已知的葡萄膜炎患者高10倍。虽然105例HTLV-1携带者中的3例具有与HU一致的眼部表现，HTLV-1血清阴性患者与无症状HTLV-1携带者之间唯一有意义的差别是，HTLV-1携带者中泪膜破裂时间延长者较多。Merle等[19]于2002年对法属西印度群岛的200名HTLV-1血清阳性患者（77例无症状携带者及123例HAM/TSP患者）研究后发现，干燥性角结膜炎、葡萄膜炎及角膜基质炎是HTLV-1感染最常见的眼部表现。29例患者（14.5%）的前葡萄膜炎及中间葡萄膜炎对激素治疗效果确切。与日本学者对HU的报道不同，该研究没有发现与葡萄膜炎相关的视网膜血管炎及甲状腺功能亢进。无症状携带者与HAM/TSP患者的葡萄膜炎发病率相仿。尽管如此，与无症状携带者相比，HAM/TSP患者的葡萄膜炎发病年龄较早；与没有葡萄膜炎的HAM/TSP患者相比，患有葡萄膜炎的HAM/TSP患者会引起更严重的运动肌肉功能障碍。另外，HAM/TSP患者更容易诱发干燥性角结膜炎，患病率为37％，50％的HAM/TSP患者出现二级唾液腺的淋巴细胞浆细胞浸润。HTLV-1相关性干燥性角结膜炎被认为与HIV及HCV患者中描述的干燥综合征相关性较大，而与Sjogren综合征相关性较小。
5 HTLV-1相关角膜病
3个独立研究小组于2001年描述了无症状HTLV-1患者及HTLV-1相关疾病患者的相关性角膜病变，而在日本目前尚无类似报道[4,20,21]。Merle等[4,19]回顾了119例HAM/TSP患者及75例无症状HTLV-1携带者，发现其中20例患者（10.3％）的角膜存在双侧周边基质浅层簇状灰白色圆形混浊，略高于表面，直径为0.5～2.0mm，无明显刺激症状，不形成溃疡及新生血管，且对局部激素反应不佳。该角膜异常表现在HAM/TSP患者中多见，伴有角膜基质层淋巴细胞浆细胞增生浸润，这与HTLV-1引起的其他器官炎性浸润相似。研究人员把上述角膜病变称作慢性HTLV-1相关角膜基质炎。Buggage等[20]报道了3例牙买加ATL患者，伴血清免疫球蛋白水平升高及无症状角膜损害，其中1例患者存在与基质浅层变薄相关的角膜中央区混浊，另1例患者的角膜存在散在的延伸至角膜缘的基质层灰白色混浊，混浊区之间的基质透明；第3例患者存在角膜周边部瘢痕形成、基质变薄、新生血管形成以及与皮肤ATL相似的结膜结节。前2例患者的角膜混浊考虑可能为后天免疫蛋白角膜病，第3例患者考虑可能为ATL引起的周边部溃疡性角膜炎。Castelo Branco等[21]随后报道了巴西亚马逊河西南部地区20例伴有无症状角膜混浊的HTLV-1患者。Yamamoto等[3]于1999年描述了巴西圣保罗无症状HTLV-1携带者的角膜白斑及圆形浸润，这可能是人们首次认识到HLTV-1相关的角膜损害。在所有这些研究中，研究人员没有发现其他能够解释角膜损害的疾病。上述存在角膜损害的患者均来自HTLV-1流行地区（温热带气候），与日本血统无确切联系，提示遗传及环境因素可能在角膜病变方面起一定作用。一项关于血清免疫球蛋白水平升高与HTLV-1相关疾病患者的角膜混浊之间联系的研究指出，单纯的高丙种球蛋白血症并不能导致HTLV-1患者的角膜损害[22]。Merle等[4]认为HTLV-1相关性角膜病更像是角膜周边部无症状淋巴细胞浆细胞增生浸润后留下的非活动性瘢痕。
6 HTLV-1相关眼病的分子生物学研究
最近的两项研究报道利用分子生物学分析技术能有效诊断HTLV-1相关眼病 [14,23]。在第1项研究中，研究人员对先前提到的存在角膜周边瘢痕形成、基质变薄及结膜损害的牙买加男性患者取结膜活检，诊断为T细胞淋巴瘤[23]。对肿瘤细胞的分子分析采用显微切割及多聚酶链式反应，结果克隆出了T细胞受体，并在肿瘤细胞中发现HTLV-1 gag基因，支持了病毒在肿瘤形成中起一定作用的观点。另一项研究中，研究人员对伴有血管炎的牙买加女性ATL患者取血管周围肉芽肿浸润组织活检，应用显微切割及多聚酶链式反应分析T细胞，结果显示T细胞恶性肿瘤存在T细胞受体基因重排，并且发现了HTLV-1 pol基因，证实了HTLV-1可引起ATL[14]。
总之，HTLV-1眼部表现的范围仍在扩大。由于HTLV-1相关性眼部疾病在起病时多无症状，后期多样化，建议对HTLV-1血清阳性患者应予常规眼科随访。多数HTLV-1相关性眼病与免疫调节有关，对皮质类固醇激素治疗反应良好，但是临床上仍会出现不易察觉的肿瘤病变，需要更为积极的治疗。要明确遗传及环境因素对不同地区不同人种HTLV-1患者的眼部表现的影响，还需进一步研究。
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