唑来膦酸联合化疗治疗乳腺癌骨转移疗效分析

           作者：韩国栋　王远东　陈贵全　赵健　邵中夫

【摘要】  　　［目的］评价唑来膦酸联合化疗激素受体阴性乳腺癌多发骨转移的疗效及安全性。［方法］ 58例乳腺癌骨转移患者随机分为唑来膦酸联合化疗(A组)及单用唑来膦酸(B组)治疗，对两组疗效进行分析比较。［结果］两组骨痛缓解率、生存质量改善率及毒副作用差异无显著性。A组骨转移灶修复率55.2％（16/29），B组13.8％（4/29），差异有显著性。［结论］ 唑来膦酸联合化疗对激素受体阴性乳腺癌多发骨转移有较好的治疗作用，毒性可耐受。

【关键词】  乳腺肿瘤　骨转移　药物疗法　唑来膦酸

　　An Analysis on Efficacy of Zoledronic Acid and Chemotherapy in Treatment for Breast Cancer with Bone Metastases

    Abstract：［Purpose］To investigate the efficacy and safety of zoledronic acid combined with chemotherapy in treatment for breast cancer patients with multiple bone metastases and negative hormone receptors. ［Methods］Fifty?鄄eight breast caner patients with multiple bone metastases wererandomized divided into two groups: Group A (zoledronic acid plus chemotherapy group) and group B (zoledronic acid alone group). The effectwas compared in two groups.［Results］ Relief pain of bone, improve quality of life and toxicity between two groups showed no significant difference. The response rate of bone metastases was 55.2% (16/29) in group A, it was significantly higher than that in group B,13.8%(4/29). ［Conclusion］ Zoledronic acid combined with chemotherapy for breast cancer patients with bone metastases and negative hormone receptors shows a better efficacy, and the toxicity is well tolerated.

    Key words：breast neoplasms； bone metastases； chemotherapy； zoledronic acid

    激素受体阴性乳腺癌易复发、转移，多发骨转移为常见，预后较差，治疗均为姑息性。我院在2004年2月至2005年7月期间以唑来膦酸单独及联合NFL（米托蒽醌+氟尿嘧啶+醛氢叶酸，MIT+5?鄄Fu+LV）化疗治疗激素受体阴性乳腺癌多发骨转移患者，对其疗效进行分析对比。

    1 材料与方法

    1.1 治疗对象

    乳腺癌患者原发肿瘤均经病理确诊，免疫组化检查ER、PR阴性。骨转移经X线和（或）CT及放射性核素骨显像检查证实，有骨痛症状，均为多发，其中至少有一个可测量病灶,可以评定疼痛分级且预计生存期3个月以上。治疗前4周内未用化疗、放疗及内分泌治疗。符合上述条件者58例随机分为A组(唑来膦酸联合NFL)与B组(唑来膦酸)各29例,均为女性,年龄30岁～68岁,中位年龄53.6岁。

    1.2 治疗方法

    A组：唑来膦酸4mg加入0.9%生理盐水或5%葡萄糖液100ml中静脉注射15min； 3d后以NFL方案化疗,MIT12mg/m2，d1；LV150mg/m2，d1；5?鄄Fu350 mg/m2，d1及 3.0g/m2持续静脉泵注48h。B组单独应用唑来膦酸，用法同前。3周为1个周期，最少应用2个周期。

    1.3 疗效观察

    1.3.1 疼痛及镇痛疗效评价[1]

    ①疼痛分级根据WHO推荐主诉疼痛分级法分为：0级无疼痛；Ⅰ级：轻度疼痛，可耐受，不需药物止痛；Ⅱ级：疼痛不能忍受，一般镇痛药能奏效；Ⅲ级：剧烈疼痛，可伴有植物神经功能紊乱，需用麻醉药物。②镇痛疗效评价显效:疼痛分级下降Ⅱ级；有效:疼痛分级下降Ⅰ级；无效:疼痛分级无下降或上升。以显效+有效缓解率。

    1.3.2 骨转移灶修复情况评价

    根据WHO关于转移癌疗效评价标准分为4级[2]：Ⅰ级，完全缓解（CR）：所有转移灶均钙化或消失，持续 4周以上；Ⅱ级，部分缓解（PR）：溶骨性病灶部分缩小或钙化，成骨性病灶密度降低，持续 4周以上；Ⅲ级，稳定（NC）： 病灶无明显变化，至少在治疗开始8周后评价；Ⅳ级，进展（PD）：转移灶体积增大或出现新病灶。

    1.3.3 生存质量改善评价

    治疗后Karnofsky评分较治疗前提高≥10分为生存质量改善。

    1.3.4 毒副作用评价　

    依照WHO抗癌剂毒性分类分级标准。

    1.4 统计学处理

    χ2检验，以P<0.05为差异有显著性。

    2 结 果

    2.1 骨痛的缓解率

    经治疗后两组镇痛效果见表1，其中A组的骨痛缓解率为89.7％，高于B组的82.8％，两组差异无显著性 (χ2=0.15，Ｐ>0.05)。

    2.2 骨转移灶的疗效

    结束后1个月后行X线及放射性核素骨显像检查，评价骨转移灶修复情况。A组有效率55.2％，B组13.8％，经检验差异有显著性(χ2=9.23，Ｐ<0.05)，见表2。

    2.3 生存质量改善情况评价

    患者于治疗结束后1个月行Karnofsky评分，较治疗前提高10分以上的A组为79.3％（23/29），B组为68.9%(20/29)，差异无显著性(χ2=0.81，Ｐ>0.05)。

    2.4 毒副作用　

    A组有5例患者出现Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制及脱发，两组共有一过性骨痛加重、发热、恶心、呕吐等毒性反应，两组发生率差异无显著性(Ｐ>0.05)。所有病例均能耐受治疗。

    3 讨 论

    乳腺癌骨转移在临床多见，常为多发，所致骨痛、功能障碍及病理性骨折等影响患者的生存质量，激素受体阴性者预后更差[3]。目前治疗乳腺癌骨转移的方法主要有化疗、放疗、内分泌治疗、双膦酸盐及核素治疗等，均各有其局限性。

    唑来膦酸为第三代异环型含氮二膦酸盐药物，比帕米膦酸二钠控制骨相关事件更具有高效性[4]，且应用方便、安全性相当[5]，其主要药理作用是通过抑制破骨细胞的活化来减少对骨小梁的溶解和破坏，减少骨基质生长因子的释放和抑制癌细胞粘附于骨基质，从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛和降低由骨转移所致的高钙血症及其他并发症的发生率。NFL方案采用米托蒽醌、氟尿嘧啶和醛氢叶酸三药联用, 是一个既有效且毒性相对较低的治疗乳腺癌的基本方案。本研究A组中NFL方案与唑来膦酸联用，控制骨痛有效率达89.7％，生存质量改善率为79.3％，B组单用唑来膦酸分别为82.8％及68.9％，两组在止痛及改善生存质量方面均显示了良好的治疗效果。A组在止痛及改善生存质量有效率均高于B组，但差异无显著性，提示其主要作用为唑来膦酸所为[6]。骨转移灶修复有效率A组为55.2％，明显优于B组的13.8％，差异有显著性，提示NFL化疗方案发挥了主要的抗肿瘤作用。

    肿瘤产生的各种刺激因子可诱导钙离子的释放，而唑来膦酸能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和，并可导致某些肿瘤细胞的死亡，具有直接的抗肿瘤作用[7]。在Jagder等[8]进行的体外实验中，发现唑来膦酸与其他常规抗肿瘤药物的促细胞凋亡作用相互协同。排除激素受体阴性的预后不良因素，本组中NFL方案联合唑来膦酸骨转移灶修复有效率仍高于Latorre[9]报道的单用NFL的53％，也再次印证了上述观点。

    激素受体阴性乳腺癌骨转移目前仍不易被治愈，任何姑息性治疗方案的有效性和毒性的权衡是必须考虑的重要因素。本组唑来膦酸对乳腺癌骨转移所引起的疼痛及生存质量的改善有良好的治疗作用，联合NFL化疗可以提高骨痛缓解率,使骨转移病灶修复,减少骨并发症的发生，毒性反应轻微。因此认为唑来膦酸联合NFL方案有较高的疗效和较低的毒性，对老年患者或一般情况较差不能耐受更强化疗的患者,不失为一种较佳的选择。

【】
  [1]孙燕.内科肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2001.226-227.

[2]秦凤展，陈振东，樊青霞，等.肿瘤内科治疗学[M].北京：人民军医出版社，2004.841.

[3]Wedin R, Skoog L, Bauer HC. Proliferation rate, hormone receptor status and p53 expression in skeletal metastasis of breast carcinoma[J].Acta Oncol,2004,43(5):460-466.

[4]Rosen LS, Gordon DH, Dugan W Jr, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion[J].Cancer, 2004,100(1):36-43.

[5]Gordon DH.Efficacy and safety of intravenous bisphosphonates for patients with breast cancer metastatic to bone: a review of randomized, double?鄄blind, phase Ⅲ trials[J].Clin Breast Cancer, 2005 6(2):125-131.

[6] Wardley A,Davidson N, Barrett?鄄Lee P, et al. Zoledronic acid significantly improves pain scores and quality of life in breast cancer patients with bone metastases: a randomised, crossover study of community vs hospital bisphosphonate administration[J]. Br J Cancer, 2005, 92(10):1869-1876.

[7]Neville?鄄Webbe H,Coleman RE. The use of zoledronic acid in the management of metastatic bone disease and hypercalcaemia Palliat [J].Med,2003,17(6):539-553.

[8]Jagder SP, Croucher PI, Coleman RE. Zoledronate induces apoptosis of breast cancer cells in vitro evidence for additive and synergistic effects with taxol and tamoxifen[J]. Proc Am Soc ClinOncol, 2000 ,19(6):664a.

[9]Latorre A,Mancarella S,Chetri C, et al. Novantrone plus fluorouraci l?鄄leucovorin(NFL) as first line chemotherapy for advanced breast cancer (Meeting abstract)[C].Sixth International Congress on Anti?鄄Cancer Treatment. Paris,1996.