肿瘤PET药物研究应用进展
【摘要】 近年来，正核素及其标记的诊断和放射性药物的研究和应用极其活跃。随着分子生物学渗透入核医学领域及PET或PET/CT技术的，正电子放射性核素及其标记的放射性药物进入了快速发展阶段。文章对肿瘤正电子药物及其临床应用作一综述。
【关键词】 正电子断层显像 放射性药物 核素
近年来，我国正电子断层显像（positron emission tomography，PET）研究发展迅速，并取得了可喜的成就。这是我国核医学史上又一个新的里程碑[1]。至今，全国已有近60台PET和PET/CT，近100多台符合线路单光子发射型机断层显像设备（single photon emission computed tomography with coincidence detection，SPECT with coincidence）运行，据初步统计已完成数万例病人检查，其临床价值已得到了肯定。国外各种PET显像剂高达数百种以上，然而，目前我国PET显像的所有检查中，应用的PET药物95%以上为氟[18F]标记的氟代脱氧葡糖（18F-FDG），这无疑大大限制了真正PET的潜在功能和作用。因此，研制和开发具有我国知识产权的PET药物是当今推动和发展我国PET、PET/CT事业的关键所在。
1 PET与正电子放射性药物概述
PET显像包括正电子放射性核素及其标记化合物和PET断层显像设备，两者缺一不可，PET放射性药物的开发利用是PET显像的成功条件之一。PET所用的药物多由医用回旋加速器生产的发射正电子核素，如碳[11C]、氮[13N]、氧[15O]、氟[18F]，它们是组成人体生命的基本元素(表1)，本身或其标记化合物的代谢过程真正反映了机体生理、生化功能的变化。发射正电子核素为超短半衰期放射性核素，适合大剂量或多次注射进行动态研究；引入体内湮灭辐射产生的成对γ光子互成180°，为PET采用符合探测电子准直显像技术提供了很好的空间定位，从而大大提高了探测灵敏度和改善了空间分辨率[2]。
近年来PET、PET/CT技术的不断发展，正电子放射性药物在肿瘤学研究及临床应用中占据着重要的地位和作用[3~5]。
2 肿瘤正电子药物研究应用
2.1 代谢显像
包括葡萄糖、氨基酸或蛋白质、磷脂和核酸代谢显像等方面的内容，其中正电子核素标记的葡萄糖和氨基酸在肿瘤诊断的临床应用报道较多[6]。
目前临床上应用最多的肿瘤代谢显像剂，即18F-FDG与天然葡萄糖的化学结构相似，在己糖激酶的作用下，磷酸化成6-磷酸氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG-6-PO4）不能继续进一步的代谢反应；且带负电荷，不能反向通过细胞膜离开细胞；另外，肿瘤细胞内使18F-FDG-6-PO4去磷酸化的葡萄糖-6-磷酸酶活性极低，所以18F-FDG-6-PO4最后滞留在肿瘤细胞内。通过PET或符合线路SPECT探测18F湮灭辐射后发射的高能γ光子，再经过计算机的处理，就可以获得反应体内葡萄糖代谢的状态和水平的18F-FDG在体内的分布影像。由于恶性肿瘤的异常增殖并具有旺盛的糖酵解，因此在18F-FDG肿瘤代谢显像可见肿瘤病灶处出现异常增高并且持续存在的18F-FDG摄取，摄取增高程度与肿瘤的病理类型、大小和所处肿瘤增殖周期的不同阶段密切相关[7]。通常，肿瘤组织对18F-FDG的摄取能够反映线粒体磷酸化活性、乏氧程度以及葡萄糖转运体水平等多方面因素。因而18F-FDG用于诊断肿瘤时，能够根据肿瘤活性对其进行分级、分期；依据肿瘤对18F-FDG摄取的基本影像特征，并结合半定量分析、病灶形态和位置以及放射性的时相变化，可以对恶性肿瘤进行诊断与鉴别诊断；分期、再分期；寻找转移瘤的原发灶；手术或放疗后组织坏死与残余肿瘤灶的复发鉴别诊断；监控治疗的疗效及预后评估等[8]。但是，18F-FDG是一种相对非特异性的肿瘤代谢显像剂，有报道存在假阳性或假阴性[9]。
11C-蛋氨酸（11C-MET）是临床上应用最广泛的氨基酸代谢显像剂。与18F-FDG比较，11C-MET在正常脑组织中摄取低，肿瘤摄取高。在恶性程度高的脑肿瘤中，11C-MET PET显像灵敏度为97%，低恶性肿瘤灵敏度为61%，临床上常用于脑瘤术后或放疗后复发、坏死的鉴别诊断。近年来18F-氟乙基-L-酪氨酸（18F-FET）、18F-氟-α-甲基酪氨酸（18F-FMT）和18F-氟环丁羧酸（18F-FACBC）等应用于肿瘤显像时具有较高的靶本比。此外，11C-氨基环丁羧酸可用于肿瘤显像，13N-谷氨酰氨在肿瘤中较多浓聚，可用于监测肿瘤的化疗效果。
11C或18F标记的胆碱（11C-choline，18F-choline ）参与细胞磷脂代谢，已有应用于脑瘤和前列腺癌诊断的报道。张锦明等[10]对3例脑内和14例肺内占位病变患者同时行PETN-甲基-11C-choline和18F-FDG显像，利用计算机勾画感兴趣区（ROI）技术测定最大标准摄取值（SUVmax）。结果发现13处恶性占位病灶的11C-choline PET显像仅有1例为假阳性，11C-choline PET显像漏检1处肺癌肾上腺转移病灶。因此，11C-choline PET显像可能有望成为肿瘤良恶性鉴别的有效方法。De Jong等[11]研究表明11C-choline PET显像对恶性肿瘤转移淋巴结术前分级具有优势，故该方法在评价前列腺根治术及放疗的疗效和判断肿瘤病人的预后具有重要临床价值。Hara等[12]在研究中发现了一些不明确的小的11C-choline放射性摄取可能是一些较小的目前尚无法用其它影像方法检测到的转移灶。11C-choline PET显像在前列腺骨转移灶的检出灵敏度高于18F-FDG PET和常规全身骨扫描。
11C与18F标记的2′-氟-5-11C-甲基-1-11C-甲基-1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶（11C或18F-FMAU）可通过较简单的动力学模型估算细胞增殖速率；3′-脱氧-3′-18F-氟胸苷（18F-FLT）是目前认为一种反映肿瘤细胞增殖状态较为理想的核酸代谢显像剂，将在精确、适形和调强放疗中确定生物靶区具有重要临床意义，但其肝摄取很高，有可能限制了其在肝脏肿瘤中的应用[4]。
2.2 受体显像
目前PET肿瘤受体显像主要有神经多肽、类固醇和σ受体显像等已应用于多种肿瘤的诊断、分期﹑治疗方案选择与预后评价，其中神经多肽受体显像广泛应用于临床。用18F、11C、铜[64Cu]和镓[68Ga]等正电子核素标记奥曲肽（octreotide）进行的肿瘤生长抑素受体显像和治疗已用于甲状腺癌、胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、小细胞肺癌等[13]。18F、68Ga等标记血管活性肽（VIP）具有较好的生物活性[14]，为胃肠道VIP受体阳性肿瘤（胃肠道胰腺肿瘤）、小细胞肺癌、脑膜瘤、多种病理类型的乳腺癌、神经母细胞瘤等高发性或高死亡率肿瘤的诊断提供了一种全新而有效的方法。
18F-16α-氟雌二醇（18F-FES）已应用于乳腺癌患者的原发灶与转移灶的PET显像，雌激素受体显像还可对抗雌激素（ 三苯氧胺）治疗过程进行监控与疗效评估，标记配体摄取率的降低可作为评价疗效的指标。18F标记的孕酮及其衍生物已应用于PET显像。18F标记的16-FDHT、16-Fmib与20-Fmib已成功地对狒狒前列腺进行了显像，其中 18F-16β-FDHT具有较高的前列腺与软组织放射性比值，可应用于前列腺癌的诊断﹑分期﹑预后及激素治疗疗效评估[15]。18F-FCH 可以与前列腺内的雄激素结合, 前列腺癌的诊断联合应用18F-FCH 肿瘤代谢和7α-18F-17-α-甲基-5α-双氢睾丸酮(7α-18F-MDHT)肿瘤受体显像具有较好的临床前景[16]。
11C-N-methylspiperone可与多巴胺受体结合，用于诊断垂体瘤。11C-Benzodiazepine 可显示PK型结合位点，用于脑肿瘤诊断[17]。
18F-α-(4-氟苯基)-4-（5-氟-2-嘧啶基）-1-哌嗪基-丁醇和18F-1-（3-氟丙基）-4-（4-氰基苯氧基甲基）哌啶是两种性能良好的σ肿瘤受体正电子显像剂，后者是σ1受体的选择性配体。18F标记的α-黑色细胞兴奋激素（18F-α-MSH）已应用于对黑色素瘤的研究。此外，交感神经系统显像剂11C标记的羟基麻黄素可应用于嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤显像。
2.3 乏氧显像
18F-氟米索硝唑（18F-MISO）为硝基咪唑类肿瘤乏氧显像剂，是临床应用最早的18F标记的乏氧组织显像剂，目前已实现了自动化合成，且广泛应用于临床，显示具有较好的应用前景。62Cu和64Cu标记的bisthosemicarbazone（BTS）衍生物-ATSM为非硝基咪唑类肿瘤乏氧显像剂，研究表明这类乏氧显像剂可选择性地对肿瘤进行乏氧显像，同时有望成为正电子核素治疗肿瘤的放射性药物[18]。
2.4 细胞凋亡显像
大量实验室及临床应用研究表明活体核素示踪细胞凋亡显像具有明显优势[19]，其中用正电子核素标记AnnexinⅤ进行PET显像可以提高影像的质量[20]。Ito等[21]应用11C-AnnexinⅤ进行PET细胞凋亡显像，结果表明11C-AnnexinⅤ是具有应用前景的检测细胞凋亡的PET显像剂。Murakami等[22]比较18F-AnnexinⅤ和99mTc-AnnexinⅤ在正常小鼠体内的生物分布，结果显示18F-AnnexinⅤ在小鼠的肝脏、脾脏和肾脏的摄取较99mTc-AnnexinⅤ在这些部位的摄取低，该现象提示18F-AnnexinⅤ在显像方面比99mTc-AnnexinⅤ更具有优越性。报道AnnexinⅤ被重新命名的anx A5可通过大肠杆菌DNA的表达获得，利用anx A5与生物素结合并采用放射性核素标记，可以检测动物模型体内、体外的细胞凋亡[23]。
2.5 反义显像和基因表达监测
64Cu、68Ga等正电子核素标记反义寡核苷酸进行反义显像的研究受到国内外不少研究者的关注[24]。Lendvai等[25]应用68Ga分别标记磷酸二酯寡核苷酸（PO）、磷硫酰寡核苷酸（PS）及2′-O-甲基磷酸二酯寡核苷酸（OMe）并进行动物实验，结果表明68Ga标记方法不会改变寡核苷酸的杂交能力。Sun等[26]以64Cu标记在乳腺癌细胞系（MCF-7）中过度表达的一段寡核苷酸的肽核酸结构（PNA），结果说明该标记产物有望成为肿瘤早期诊断中的特异性分子探针，而且有助于患者的特异性放射性治疗。尽管目前反义显像的研究还存在许多困难，但可以预测正电子核素标记技术的应用将大力推动反义显像研究的发展。
正电子药物在肿瘤基因表达监测或调控研究主要在基因表达和体内组织杂交。关于前者的报道较多，是研究的热点。目前正在研究的相互匹配的标记基因和标记基质有单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶基因（HSV-tk）/核苷衍生物及大肠杆菌胞嘧啶脱氨基酶基因/FFSP等，其中关于HSV-tk/核苷衍生物的研究最多。
应用18F、14C或124I等正电子核素标记阿昔洛韦（ACV）作为放射性探针，注射入构建的携带HSV1-tk基因的腺病毒载体的动物体内，然后应用PET或MicroPET进行体内HSV1-TK基因表达显像，从而用于基因治疗时体内基因表达监测。
2.6 其 它
氟离子（18F-）在骨骼中的摄取率反映了成骨活性与骨血流量，在更新快的骨骼组织中具有高的摄取与浓聚，因此，18F-临床应用于骨肿瘤与骨转移灶的诊断[5]。正核素标记的抗肿瘤药物显像有：18F-氟尿嘧啶（18F-Fu）可用于腹水癌、肺癌等肿瘤显像，尤其18F-Fu用于肿瘤化疗的预测[27，28]；18F-阿糖胞苷可用于白血病诊断等[29]。
3 前景与展望
目前，许多医用回旋加速器生产的PET放射性药物可以通过自动化合成模块，快速获得供临床应用的PET药物。我国FDG PET、PET/CT工作也取得了一定成绩，并有陆续新的正电子标记的放射性药物的实验研究和临床前应用研究报道[30，31]，诸如13N-氨水、18F-MISO、18F-FET、18F-或11C-胆碱、11C-raclopride、11C-β-CIT的等报道，但距临床使用还需大宗样本量的临床试验研究和验证；同时应积极研发肿瘤诊断与的具有高度选择性和特异性的正电子药物。
肿瘤PET放射性药物是当前核医学放射性药物的一个研究热点，其主要研究方向是如何获得具有特异性或靶向性的前体或分子探针，这些终产物具有优良的理化和生物学性能，能满足临床需要，并能真正解决临床问题[32]。肿瘤PET放射性药物具有广阔应用前景，同样也面临巨大的挑战，这需要从事化学或放射化学、药学与医学工作者共同努力，研发出新型PET药物，使PET、PET/CT在生化、生理、病理、药学研究与疾病诊治中发挥更大的作用[33]。
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