适形放疗同期吉西他滨化疗综合治疗老年Ⅲ期非小细胞肺癌

         作者：杨俊泉,张瑞娟,王小红,张静,王翠兰,熊伟

【摘要】  目的 评价X线三维适形放疗（3D?CRT）并同期吉西他滨（泽菲）化疗综合Ⅲ期老年非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及毒副作用。方法 65例Ⅲ期老年非小细胞肺癌（NSCLC）患者随机分为2组：治疗组35例，行全程X线三维适形放疗DT(40～52)Gy/(3～4)周，(3～4)Gy/次，5次/周；化疗，泽菲1000mg/m2,每周1次,连3周（第1、8、15天静点）。对照组30例，只行三维适形放射治疗，具体剂量、分割方式同治疗组。治疗完成后评价疗效和不良反应。结果 治疗组总有效率（CR+PR）74.29%，完全缓解率（CR）22.85%；对照组总有效率50.00%，完全缓解率10.00%，两组间总有效率差异有显著性（χ2=4.09，P=0.043）。中位生存期治疗组和对照组分别为13个月和11个月，1、2年生存率治疗组分别为60%、33.33%；对照组分别为50%、23.33%，两组间差异无显著性（P＞0.05）。放化疗的毒副反应主要是消化道反应、骨髓抑制、放射性肺炎和放射性食管炎，但皆可耐受。结论 全程X线三维适形放疗并同期泽菲化疗综合治疗Ⅲ期老年非小细胞肺癌（NSCLC）可明显提高近期疗效，远期疗效略有提高，但无统计学差异，值得进一步研究。

【关键词】  非小细胞肺癌；三维适形放疗；化疗；同期放化疗

    Concurrent Gemcitabine Chemotherapy and 3D?CRT for Elderly Advanced Non?small Cell Lung Cancer

    Key words：Non?small cell lung cancer；Gemcitabine；3D?CRT；Concurrentchemo?radiotherapy

    近年来，肺癌的发病率逐年上升，特别是非小细胞肺癌的发病比例明显上升，不能手术肺癌的放、化疗综合治疗是现在研究的热门课题。我们对65例局部晚期老年非小细胞肺癌患者采取适形放疗并用国产吉西他滨（商品名泽菲）同期化疗，现将结果报道如下：

    1资料与方法

    1.1临床资料病例为2002年5月～2003年10月收治的经检查确定为Ⅲ期NSCLC患者65例,年龄＞65岁。采用CT平扫及增强检查进行分期(1997年国际抗癌联盟UICC标准),经细胞学或组织病确诊。按治疗方法分为两组,一组35例行X线三维适形放疗（3D?CRT）并吉西他滨同期化疗综合治疗（治疗组）；另一组30例单行X线三维适形放疗（3D?CRT）治疗（对照组）,两组病例具有可比性。治疗组 ：男性 20例，女性15例，中位年龄71岁。PS评分：0 分15例、1分13例、2分7例。鳞癌24例，腺癌11例，ⅢA期 22例，ⅢB期13例。对照组：男性 17例，女性13例，中位年龄73岁，PS评分：0 分13例、1分11例、2分6例，鳞癌21例，腺癌9例，ⅢA期20例，ⅢB期10例。

    1.2治疗方法  放射治疗：两组病例均接受全程X线三维适形放疗。适形放疗步骤：患者仰卧位,双手交叉置头顶,真空体模固定体位，依据移动激光灯标出患者、体模及治疗床的相对位置，保证患者、体模和床的位置相对固定。以治疗体位行定位CT扫描，将定位CT重建图象输入三维治疗计划系统。采用美国拓能公司三维治疗计划系统设计放疗计划，临床靶区体积(CTV)边界为CT片肺窗、纵隔窗显示肺及纵隔内大体肿瘤体积(GTV)外放1cm， GTV45～226cm3，计划靶区体积(PTV)由临床靶区体积(CTV)外放1～2cm，不做预防性淋巴引流区的照射，靶区体积由放射诊断科、放射治疗科医生共同确定。采用4～6个共面或非共面野进行适形放疗，通过剂量体积直方图(DVH)进行治疗计划的优化。靶区剂量（3～4）Gy/次，5次/周，（10～20）次/（2～4）周，生物学效应剂量(BED2Gy)约（60～80）Gy，90%的等剂量曲线包括PTV，肺V20≤20%～30%；脊髓剂量＜45Gy(BED)。治疗计划的实施采用西门子加速器6MV?X线并适形整体铅挡技术治疗。 化学治疗：治疗组放疗前1～3h行吉西他滨1000mg/m2,0.9% NS 100ml iv drip,半小时滴完,然后放疗，泽菲化疗每周1次，连用3周，d1,8,15。两组病例治疗结束4周后分别行吉西他滨（泽菲）化疗2～4个周期，1250mg/m2,d1,d8，3周为1个周期。

    1.3疗效评价  肿瘤近期疗效（WHO）标准：分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），有效为（CR+PR）；两组病例均在治疗完成后4周评价疗效，以治疗前、后4周胸部CT进行对比分析评价近期疗效。生存期：从治疗开始第1天计算至死亡或末次随诊日期。 毒副作用评价：放射性食管炎、放射性肺炎判定按放射治疗毒性标准[1]。其他毒性反应按照WHO抗癌药物毒性反应分度标准评价，分为0～Ⅳ度。 生活质量评价：以KPS生活状态评分和体重变化为观察指标，KPS增加≥10分为改善，减少≥10分为降低，增加或减少≤10分者为稳定。体重增加≥2kg为改善，减少≥2kg为降低，增加或减少≤2kg者为稳定。

    1.4统计方法  采用SPSS10.0统计软件，Kaplan?Meier计算生存率，Logrank法进行显著性检验。各项记数资料采用χ2检验。

    2结果

    2.1两组的近期疗效及生存率的比较  两组患者均能按计划完成治疗，全部病例随访2年以上，两组各有1例失随，随访率95%，失访按死亡计算。治疗组总有效率（CR+PR）74.29%，完全缓解率（CR）22.86%；对照组总有效率50.00%，完全缓解率10.00%，两组间总有效率差异有显著性（χ2=4.09，P=0.043）。治疗组中位生存期为13个月，1、2年生存率治疗组分别为60.00%、33.33%；对照组分别为11个月、50.00%、23.33%，两组间差异无显著性（P＞0.05）。

    2.2不良反应  两组主要的不良反应为放射性肺炎、放射性食管炎、其他消化道反应和骨髓抑制，见表1、2。治疗组的恶心、呕吐及白细胞减少发生率较高且程度较重，但经对症支持治疗均能耐受并完成治疗。表1两组放射性肺炎和放射性食管炎比较

    分组放射性肺炎 放射性食管炎0、Ⅰ、Ⅱ级 Ⅲ 级 0、Ⅰ、Ⅱ级 Ⅲ 级治疗组28.57%(10/35) 17.14%(6/35) 34.29%(12/35) 14.28%(5/35)对照组 23.33%(7/30) 13.33%(4/30) 30.00%(9/30) 10.00%(3/30) P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05表2两组其他毒副反应比较

    2.3生活质量两组患者生活质量和体重皆有不同程度的改善提高，部分稳定，无降低者，两组间无明显差异，见表3。表3两组KPS和体重变化(例)

    分组 KPS体重改善 稳定 降低 改善 稳定 降低治疗组 24 11 0 21 14 0对照组 171301416 0

    3讨论

    Ⅲ期NSCLC失败的原因依然是局部复发与远处转移。放射治疗作为标准治疗已应用多年，但单纯放疗缓解率与生存率均较低，随着新化疗药物的不断问世以及放射治疗技术的日益，放疗与化疗综合治疗已被认为能够降低复发和转移率并提高生存率[2]。但以往的Ⅲ期临床研究所采用的是老的化疗方案，放射治疗采用的是传统的二维放疗技术。晚期NSCLC的生物学特征决定了化疗的目的在于延长生存时间和改善生活质量，结合老年人的生理特点，我们对35例局部晚期NSCLC老年患者进行了全程X线3D?CRT并同期用国产盐酸吉西他滨（江苏豪森盖诺）化疗，与同期患者30例行单纯全程X线3D?CRT的结果进行比较，以期寻找到更好的治疗方法。

    Shewach［3］等做了一项吉西他滨放射增敏的体外实验，显示dATP的衰竭是吉西他滨放射增敏的一个重要因素，而且当细胞内dATP池耗竭后再增加吉西他滨剂量，放射增敏效果不再增加。同时发现这种放射敏感性的提高，当单次放射剂量≤5Gy时，对正常组织并无明显损伤作用，这就为我们临床上寻找一个将吉西他滨与治疗剂量放射合用的最佳方案提供了实验室基础。国内、外报道低浓度吉西他滨对离体NSCLC细胞系具有较好的放射增敏作用，且最佳照射时间为用药后3小时[4,5]。

    文献报道吉西他滨单药治疗NSCLC的有效率为12%～45%，与顺铂联合应用有效率39.8%～71.6%[6]。国内胡国萍报道单药吉西他滨治疗高龄晚期非小细胞肺癌与最佳支持治疗（BSC）相比，总有效率为28.6%/0%，中位生存期为12.8个月/4.6个月，一年生存率46.6%/9.2%，取得较好的效果，P＜0.01；KPS、体重、临床症状改善较比BSC组明显[7]。

    由于放疗与吉西他滨合用不仅提高肿瘤的局控率，而且也降低远处转移率，故不仅有放疗增敏剂之称而更多地称之为放化疗联合。由于正常组织不能耐受较大放射剂量以及存在对放疗不敏感的癌细胞亚群，而导致单纯放射治疗失败。为此，放射增敏剂同步放疗化疗的研究越来越受到重视。Cesario等[8]报道静注吉西他滨的放化结合治疗局部晚期NSCLC，吉西他滨每周350mg，在放疗前4小时给药，连续5周，并常规放疗总剂量50Gy，照射野包括原发灶和区域淋巴结。有效率63%，未出现Ⅲ度以上骨髓抑制和胃肠道反应，初步显示了吉西他滨的放射增敏效果。Blanco等[9]报告的Ⅲ期多中心非随机临床研究，先GP方案诱导化疗3个周期，后以吉西他滨50mg/m2，每周一、四给药，单药同步放化疗（1.8Gy/F/d，48.4Gy）有效率60%（CR18.1%,PR41.9%）中位生存期11.8个月。Abacioglu等[10]报告放疗化疗同步治疗中以低剂量吉西他滨75mg/m2/周,连续6周，总有效率86．4%，中位生存期14个月，1、2年生存率为55%、38%，1、2年局部控制率79%、51%。因此，合理地降低吉西他滨的剂量，可能取得更满意的疗效。

    本研究治疗组总有效率（CR+PR）74.29%，完全缓解率（CR）22.85%；对照组总有效率50.00%，完全缓解率10.00%，两组间总有效率差异有显著性（χ2=4.09，P=0.043）。中位生存期治疗组和对照组分别为13个月和11个月，1、2年生存率治疗组分别为60%、33.33%；对照组分别50%、23.33%，两组间差异无显著性（P＞0.05）。放化疗的毒副反应主要是消化道反应、骨髓抑制、放射性肺炎和放射性食管炎，但皆可耐受。结果表明，全程X线三维适形放疗并同期泽菲化疗综合治疗Ⅲ期老年NSCLC较单纯放疗可明显提高近期疗效；不良反应略有增加，但无统计学意义，且可耐受；远期疗效略有提高，但无统计学差异，值得进一步研究。

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［10］Abacioglu V, Yumuk PF, Caglar H, et al. Results of concurrentchemoradiotherapy with low dose weekly gemcitabine in sage Ⅲ non?small celllung cancer［J］.Asco,2004,23:A7318.