触诊阴性乳腺病灶术中冰冻诊断的可行性分析

【摘要】  目的 探讨触诊阴性乳腺病灶活检术中冰冻诊断的准确性与可行性。 方法 由钼靶发现的触诊阴性乳腺病灶158例，采用金属线定位技术切除活检，术中进行冰冻切片与诊断，以石蜡组织学诊断为准，评价冰冻诊断的准确性。 结果 158例标本中，病理巨检时仅80例（50.6%）发现肉眼可见的异常病灶，平均长径1.2cm。石蜡组织学诊断乳腺浸润癌15例，微小浸润导管癌15例，原位癌12例，导管上皮不典型增生5例，占29.7%（47/158）。术中冰冻对乳腺浸润癌诊断的准确率为93.3%，对微小浸润癌、原位癌、导管上皮不典型增生诊断的准确率分别为60%、58.3%与60%，误诊均为假阴性与低估诊断，无假阳性与过度诊断，原因主要为切片误差与解释错误。 结论 冰冻切片对浸润性乳腺癌诊断的准确率高，可用于指导触诊阴性乳腺病灶活检术中手术方案的选择，而对微小浸润癌、原位癌及导管上皮不典型增生常出现假阴性与低估诊断，应待石蜡组织学诊断后再决定手术方案。

【关键词】  触诊阴性乳腺病灶 乳腺肿瘤 冰冻切片 诊断

    0  引言

    随着乳腺X线摄影等影像检查的广泛应用，越来越多的临床触诊阴性乳腺病灶（Nonpalpable breast lesions, NPBLs）需要手术活检与术中快速诊断，病灶的性质直接决定着手术方式的选择，而冰冻切片对触诊阴性乳腺病灶诊断的准确性如何，国内尚未见报道。我院于1998年3月～2004年9月对141例病人，共158个触诊阴性乳腺病灶进行了定位切除活检，全部进行了术中冰冻诊断，现报道如下：

    1  资料与方法

    1.1  临床资料

    全组触诊阴性乳腺病灶均为X线钼靶发现，共141例病人，全部为女性，中位年龄45岁（27～76岁），共158处病灶，根据乳腺X线，表现为单纯钙化者130个病灶，结节合并钙化者13个病灶，单纯结节者15个病灶。所有病灶均采用金属线定位活检技术完整切除。

    1.2  NPBLs的定位与切除活检[1]

    Mammo DIAGNOST 3000 (PHLIPS 公司) X线乳腺钼靶机摄片，用带“倒勾”的金属定位线对乳腺内病灶定位，外科医生借助金属定位线的引导切除病灶，标本先送影像科X线钼靶照相，在证实预定切除的病灶已全部切除后，再送病理科取材，外科医生将根据冰冻诊断决定是否行一期扩大手术。

    1.3  NPBLs手术标本的病理巨检与冰冻诊断

    病理巨检：仔细阅读标本X线像，参照病灶与定位金属线的相对位置，以定位线为指示剖开标本，若在相应区域发现肉眼可见的异常病灶，测量其最大径，然后取材做冰冻；若肉眼未发现病灶，则根据标本像的指示进行组织取材与冰冻切片。

    冰冻切片的制作：取材后，-20℃下冰冻，冰冻切片8μm/张，每例2～4张，切片后粘贴于玻璃片上，无水酒精固定，苏木素与伊红染色，然后显微镜下观察病变。冰冻剩余组织与取材剩余组织标本以10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，进行广泛取材、切片与组织学诊断。

    1.4  冰冻切片诊断准确性的评价

    按照2003年WHO乳腺疾病分类标准[2, 3]，根据最终石蜡组织学诊断，NPBLs分为良性（ICD?O 0级）、癌前期病变（原位癌与DIN，即ICD?O 2级）及恶性（各类浸润性癌，ICD?O 3级）三大类。恶性病变包括乳腺各类浸润性癌与微小浸润导管癌；癌前期病变包括导管上皮内瘤（平坦型上皮非典型、非典型性导管增生、导管原位癌）、小叶原位癌、非典型乳头状瘤与导管内乳头状癌；良性病变包括乳腺腺病、乳腺腺瘤、导管内乳头状瘤、纤维腺瘤与囊肿病等。以最终石蜡组织学诊断为准，判断术中冰冻诊断的准确性。

    1.5  冰冻切片错误诊断的原因

    （1）错误1：肉眼冰冻取材未能取到病灶，而术后在取材剩余组织标本中发现病灶，石蜡切片出现了新的组织学诊断，此即冰冻取材错误；（2）错误2：肉眼取材正确，但由于病变范围小，而冰冻切片数量有限，未能切到病变区域，冰冻切片剩余组织经石蜡包埋多切片后发现病灶，即切片误差；（3）错误3：由于冰冻制片质量差，组织结构扭曲而影响诊断，即技术问题；（4）错误4：冰冻切片疑诊为癌，但由于病理医生担心假阳性或过度诊断而解释错误。

2  结果

    2.1  NPBLs的病理巨检与病理诊断

    全组158例NPBLs手术标本均进行病理巨检，其中80例（50.6%）发现肉眼可见的病灶，长径平均1.2cm（0.2～2.5cm），其中长径小于1cm者29例，经石蜡组织学诊断，恶性病变27例，包括乳腺浸润癌15例，微小浸润导管癌12例；癌前期病变10例，包括原位癌9例，导管上皮不典型增生1例；各类良性病变43例。另外78例（49.4%）无肉眼可见的病灶，恶性病变3例，全部为微小浸润导管癌；癌前期病变7例，包括原位癌3例，导管上皮不典型增生4例；各类良性病变68例。

    全组乳腺癌与癌前期病变共47例，占29.7%（47/158），包括各类浸润性癌15例，微小浸润导管癌15例，原位癌12例，导管上皮不典型增生5例。其中37例病理巨检发现肉眼可见的病灶，表现为肿块或局部质地变硬区（24例）、局部坏死或粉刺样改变（7例）、局部密集粟粒样微小结节（3例）、局部微小钙化点（3例）。

    2.2  NPBLs冰冻诊断的准确性及错误诊断的原因表1  NPBLs冰冻切片与石蜡组织学诊断对比注：#1代表错误1；#2代表错误2；#3代表错误3；#4代表错误4    由表1可见，在NPBLs中，冰冻切片对浸润性癌与良性病变诊断的准确性高，分别达到93.3%(14/15)与100%（111/111），而对于微小浸润癌、原位癌与导管上皮不典型增生，冰冻切片普遍存在假阴性诊断与低估诊断，诊断的准确率仅分别为60%（9/15），58.3%（7/12）与60%（3/5），各类病变中均未出现假阳性诊断与过度诊断。

    假阴性诊断与低估诊断的原因主要为错误2（11例）与错误4（2例），错误1仅在1例微小浸润癌出现，此例病灶由于巨检时未发现异常病灶而造成冰冻时取材错误，而本研究病例中未出现错误3的情况。

    3  讨论

    在乳腺肿瘤外科，尽管术中快速冰冻切片很难做出精确的最终诊断，但对于可触及肿块的乳腺病灶，冰冻在鉴别病灶的性质方面是一种高度准确的诊断方法，其准确率高达94%～98%[4]，所以仍是帮助外科医生术中选择最佳手术方式的重要手段。

    随着乳腺X线摄影的广泛使用，越来越多的NPBLs被发现并需要外科活检，而这些影像学的异常病灶可能在病理巨检时病灶很小或肉眼不能辨认，从而给病理取材带来一定困难。本研究158例NPBLs中，仅80例（50.6%）有肉眼可见的异常病灶，长径平均1.2cm，其中小于1cm者29例，而其余78例（49.4%）无肉眼可见的异常病灶，所以病理巨检要十分仔细，认真对照标本X线像，比较病灶与定位线的相对位置，在定位线的引导下取材。我们按上述方法进行标本病理巨检与取材，仅出现1例取材错误，术后广泛病理取材后在冰冻取材以外的区域中发现了一处微小浸润导管癌病灶。

    由于病灶小或肉眼不可辨认，一些学者不建议应用术中冰冻诊断或仅在肉眼病灶大于1厘米者应用[5]。其担心包括：（1）最终病理诊断会受到冰冻制作的影响，使得石蜡切片的质量不良；（2）对于小病灶，总的组织量很小，不能同时进行冰冻与石蜡切片；（3）冰冻对于诊断原位增生性病变与微小浸润性病变困难[4]。在我们的研究中，第1与2种情况从未发生过，而第3种情况确实存在，主要出现在微小浸润导管癌、原位癌与导管上皮不典型增生等情况下。

    本研究的15例浸润性乳腺癌中，冰冻切片仅有1例低估诊断为原位癌，111例良性病变中，术后对冰冻剩余组织及取材剩余标本广泛切片后未发现癌前期病变与恶性病灶，因此对于此两种病变，冰冻诊断的准确率较高，可用于术中指导外科医生手术方式的选择。对于NPBLs，冰冻的错误诊断主要是对微小浸润癌与癌前期病变的假阴性诊断与低估诊断，本研究中共14例，见表1。说明冰冻切片对此类病变的诊断准确率较低，虽然绝大多数未出现取材错误，但此类病灶往往病变范围小或癌的间质浸润灶微小，而且冰冻切片的数量有限，常不能切到病变或间质浸润区域而造成错误诊断（错误2），另一种原因是病理医生虽然疑诊为癌或有癌的间质微小浸润，但由于担心假阳性诊断或过度诊断会造成过度手术而出现解释错误（错误4）。Cheng L等[6]报道冰冻切片对于导管原位癌诊断的准确率仅为55%，他分析错误诊断的原因主要为取样错误与解释错误，与本研究的结果有相似之处，但他并未分析取样错误中肉眼取材错误与切片误差所占的比例。

    目前认为乳腺导管原位癌的方案包括乳房单纯切除或局部扩大联合术后放疗，由于腋窝淋巴结转移率仅为0～2%，所以不需要腋窝淋巴结清扫[7]，而微小浸润癌腋窝淋巴结转移率有时可高达20%，故目前临床上一般按浸润性癌处理，需要进行腋窝淋巴结清扫或应用前哨淋巴结活检[7, 8]。由于二者手术方式截然不同，而且在冰冻活检时容易出现假阴性与低估诊断，所以若考虑冰冻切片可能存在假阴性或低估诊断时，活检术后宜暂停手术，等待石蜡组织学诊断后按需要进行补救性二期扩大手术，本研究中9例因为假阴性与低估诊断而接受二期扩大手术的病人均为原位癌或微小浸润导管癌，第二次手术后病理显示均无癌残留或腋窝淋巴结转移，所以理论上二期手术不会影响这些病人的治疗效果。

    总之，对于NPBLs手术活检时的术中冰冻诊断应注意以下问题：

    （1）由于NPBLs大多病灶小，或巨检时无肉眼可见病灶，手术切除后须先拍标本X线像，病理取材前认真标本像，在定位线的引导下仔细病理巨检与取材，以保证取材的正确性；

    （2）冰冻诊断对于乳腺浸润性癌有较高的准确率，可以用于指导术中手术方案的选择；

    （3）对于NPBLs冰冻诊断可能存在一定的假阴性与低估诊断情况，主要出现在微小浸润导管癌与原位癌。所以，当冰冻诊断为良性病变或癌前期病变时，应视为初步诊断，需等待最终石蜡组织学确诊后再决定手术方案，建议首先要避免假阳性诊断与过度诊断，否则会导致外科医生无法补救的过度手术；

    （4）若冰冻切片怀疑有癌变病灶或有癌的间质浸润灶，可以增加切片数量，如果仍不能明确诊断，应当等待石蜡切片组织学诊断。

【参考】
  ［1］ 张保宁，张涛，胡伟国，等. 乳腺微小钙化灶的定位切除和病理活检［J］． 肿瘤防治研究， 2004，31(1):44?45．

/[2/] Tavassoli FA,Devilee P.WHO Pathology & Genetics tumours of the breast and female genital organ/[M/]. Lyon:IARC Press, 2003.10.

/[3/] 阚秀． 读WHO（2003）乳腺肿瘤组织学新分类［J］． 诊断病杂志， 2004，11（3）：135?137．

/[4/] Bianchi S, Palli D, Ciatto S, et al. Accuracy and reliability of frozen section diagnosis in a series of 672 nonpalpable breast lesions［J］. Am J Clin Pathol， 1995，103(2):199?205.

/[5/] Niemann TH, Lucas JG, Marsh WL Jr. To freeze or not to freeze. A comparison of methods for the handling of breast biopsies with no palpable abnormality［J］. Am J Clin Pathol， 1996，106(2):225?228.

/[6/] Cheng L, Al?Kaisi NK, Liu AY, et al. The results of intraoperative consultations in 181 ductal carcinomas in situ of the breast［J］. Cancer， 1997，80(1):75?79.

/[7/] Sakorafas GH, Farley DR. Optimal management of ductal carcinoma in situ of the breast［J］. Surg Oncol， 2003，12(4):221?240.

/[8/] Adamovich TL, Simmons RM. Ductal carcinoma in situ with microinvasion［J］. Am J Surg， 2003，186(2):112?116.