活血化瘀药抗肝纤维化作用机制的研究进展

来源:岁月联盟 作者:刘新军 喇万英 时间:2010-07-12

【关键词】  肝硬化 活血祛瘀剂 综述

  肝纤维化是各种慢性肝损伤为肝硬化的必经之路,属中医学的胁痛、疒徵积等范畴,目前许多学者认为肝纤维化的基本病机是肝血瘀阻,血瘀程度与肝纤维化程度密切相关,近年来运用活血化瘀为基础的中药进行,取得了良好的效果。

  1  肝纤维化产生的机制
   
  目前仍认为肝星状细胞(HSC)在肝纤维化发展中起重要作用。在肝纤维化过程中起作用的有2种因素,即促进因子和抑制因子。促进因子有转化生长因子(TGFβ)、血小板衍生生长因子(PDEF)、激活素、瘦素、结缔组织生长因子(CTGF)。抑制因子有干扰素(IFN),包括α-IFN和γ-IFN及白细胞介素-10(IL-10)等,并且炎症在HSC激活中起重要作用,与HSC相邻的多种细胞包括窦内皮细胞、枯否细胞、肝细胞和白细胞均参与HSC活化过程[1]。在各种致病因素的作用下,静止的HSC被激活,继而活化的HSC又可生成TGFβ及碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)[2],自分泌的因子维持自我的活化增殖,转化为纤维母细胞(ASMA),合成和分泌的细胞外基质(ECM)上调,同时合成和释放大量基质蛋白酶抑制因子(TIMPS),使基质胶原酶(MMP)等蛋白酶活化性降低,ECM降解减少,导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。

  2  单体或有效成分的研究

  2.1  丹参  胡义杨等[3]证实丹参酚酸B盐既能减少TGFβ1的分泌量,又可以减少活性型TGFβ1含量,从而抑制胞浆转导通路的激活而抑制HSC的活化。王占魁等[4]在研究丹参单体IH764-3抗大鼠纤维化中证实,其作用机制之一是抑制TIMP-1和TGFβ1的蛋白表达,从而抑制ECM的合成,加速其降解。丹参还有缩小脾静脉内径,加快其血流速度,减少脾门静脉血流量,从而可以降低门脉高压[5]。

  2.2  大黄素  大黄素是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。李定国等[6]证实其不但对肝脏纤维化大鼠降低谷氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP),升高总蛋白(TP)、白蛋白(ALB),降低白蛋白/球蛋白(A/G)有显著作用,而且能降低肝纤维化大鼠透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)及羟脯氨酸(HYP)的含量,降低肝纤维化分级评分,从而具有抗肝纤维化的作用。并进一步证实,大黄素能抑制TGFβ1的表达,并能延缓HSC的G-S的过程和HSC增殖,并能抑制HSC胶原的合成。大黄酸,亦为大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。郭美姿等[7]发现它除了具有改善肝功能,降低胶原含量,抗脂质氧化作用外,还可抑制肝组织中的TGFβ1、aSMA的表达,推测其作用可能与其抗炎、抗氧化及抑制TGFβ1的活性,抑制肝星状细胞的活化有关。

  2.3  姜黄素  姜黄素为姜黄、莪术、郁金等植物中的酚性色素成分。研究表明,姜黄素可显著降低肝纤维化大鼠血清的ALT、门冬氨酸氨基转移酶(AST),减轻肝细胞脂肪变性及炎性细胞的浸润,还能使升高的HA、LN、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)、HYP水平显著降低,病理观察其可以明显抑制胶原纤维的增生[8]。研究证实,姜黄素对肝细胞株HSC-T6的增殖有抑制作用,且成时效和量效关系,还能抑制CTGF的mRNA蛋白质的表达[9]。平键等[10]通过研究细胞内的传导途径,证实姜黄素是通过激活过氧化物酶增殖体活化受体y(PPARy)信号转导途径来抑制HSC的增殖的,从而达到抗肝纤维化的作用。

  2.4  莪术  研究发现,在四氯化碳(CCL4)诱导的肝纤维化模型中,血浆血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)水平显著升高,且肝组织中血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT1R)的mRNA表达水平高于对照组,经莪术提取物治疗的大鼠血浆ANGⅡ水平明显下降,肝组织中的TGFβ1、AT1R表达水平显著下降,提示莪术提取物的抗肝纤维化效应可能与干扰ANGⅡ的分泌,部分阻断AT1R的表达从而下调TGFβ1致纤维化效应有关[11]。三棱、莪术对肝纤维化大鼠的IL-1、IL-6、TNF-α的产生有抑制作用,通过细胞因子的含量抑制对HSC的激活,在细胞因子水平上发挥免疫调控作用达到抗肝纤维化的目的[12]。

  2.5  三七  研究证实,三七主要成分三七总皂甙可降低纤维化大鼠血清血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、LN,肝组织的α-SMA、抗结蛋白(desmin)、LN、抗细胞间黏附因子-1(ICAM-1)表达,降低Ⅰ、Ⅲ型胶原和LN的含量,说明在慢性肝损伤的过程中三七总皂甙可抑制HSC的激活与增殖,通过抑制HSC的激活从而减少胶原的形成与沉积,达到抗肝纤维化的作用[13]。

  3  经典方

  3.1  鳖甲煎丸  鳖甲煎丸收载于《金匮要略》,可以降低异常升高的AST、ALT,减轻大鼠的肝纤维化程度,并有效抑制肝纤维化组织的TGFβ1表达,从而抑制HSC活化,而减少ECM的合成[14]。

  3.2  大黄?虫丸  大黄?虫丸为《金匮要略》方剂,对治疗慢性肝病后肝纤维化患者的肝功能有不同程度的作用,且能明显降低患者血清HA、LN 、PCⅢ、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平,其疗效优于甘利欣,表明大黄?虫丸对肝纤维化有一定的治疗作用[15]。

  3.3  血府逐瘀汤  血府逐瘀汤出于《医林改错》,可调节肝纤维化血瘀证血管内皮细胞内分泌功能紊乱,能明显增强内皮细胞释放的纤溶酶原激活物(tPA)的活性,对纤溶酶原激活抑制剂(PAI)的活性具有抑制作用,还能促进前列腺素(PGI2)的分泌[16]。

  3.4  下瘀血汤  下瘀血汤载于《金匮要略》,能显著抑制造模因素持续刺激条件下进展期肝纤维化的发展,显著降低升高的ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)、总胆红素(TBiL),并且能降低肝组织中的HYP,保护肝功能[17]。

  3.5  膈下逐瘀汤  膈下逐瘀汤出自《医林改错》,研究指出,基质金属蛋白酶(MMP3)与其基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP)是一组参与ECM合成与降解的主要水解蛋白酶。TIMP通过对MMP3等的抑制促进ECM的沉积。膈下逐瘀汤及其拆方对肝纤维化大鼠TIMP-1、TIMP2基因调节及蛋白表达具有不同程度的抑制作用[18],从而起到抗肝纤维化的作用。

  3.6  加味桃核承气汤  加味桃核承气汤载于《伤寒论》,能够明显降低实验性肝纤维化大鼠肝组织TIMP-1的蛋白表达水平,使其对MMP的抑制作用减弱,因而对胶原的降解作用增强,表明加味桃核承气汤可使基质合成和降解向平衡方向发展,从而起到抗肝纤维化的作用[19]。

  3.7  加味复元活血汤  加味复元活血汤出自《医学发明》,可以改善肝功能,降低ALT、AST,升高TP、ALB,明显降低血清的HA、Ⅳ-C水平,使肝组织匀浆的HA、PCⅢ、LN明显下降,肝组织病理改变明显减轻,肝组织内的Ⅳ-C、 LN、TGFβ1阳性面积显著下降,说明其能有效地阻止或减轻HSC向肌成纤维细胞转化,从而阻止肝纤维化的进程[20]。

  4  自拟方

  4.1  扶正化瘀方  谭春雨等[21]研究证实扶正化瘀方(由虫草菌丝、丹参、桃仁等组成)可减少肝纤维化大鼠HYP和肝组织胶原,使活化HSC减少,凋亡增加,肝窦壁中的α-SMA阳性面积下降。崔红燕等[22]进一步研究证实扶正化瘀方能明显抑制PAI-1的表达,从而促进纤溶酶及溶基质素的活化,进一步促进MMP3酶原活化,且纤溶酶自身及具有直接降解ECM的作用。刘成等[23]进一步指出该方对活化的HSC分泌的血管内皮生长因子(VEGF)的增加有抑制作用,从而抑制HSC的活化,进而抑制活化的HSC促进静止的HSC的增值与Ⅰ型胶原的分泌的作用。

  4.2  抗纤1号  抗纤1号(小柴胡汤和血府逐瘀汤的基础上进行化裁而成)能明显改善乙型肝炎后肝硬化活动期患者的症状、体征和肝功能,特别在降低血清肝纤维化指标和缩小门静脉、脾静脉内径方面明显优于西药对照组[24]。

  4.3  抗纤2号  抗纤2号(由丹参、黄芪等组成)能逆转免疫引起的肝纤维化,这是由于该方能促进肝脏胶原的降解,抑制调节与纤维化有关的细胞因子TGFβ1及下游信号Smad3的蛋白表达(Smad3信号通路在调控TGFβ1介导的细胞外基质积聚过程中处于重要地位,能介导TGFβ1信号传导,增加肝纤维化),最终导致肝纤维化的逆转[25]。

  5  展望
   
  研究证明活血化瘀药对预防和肝纤维化有明显的效果,其逆转肝纤维化的作用机制是多靶点的,既可以通过增加某些基因的表达,促使肝细胞的再生,又可以调控某些基因的表达减少肝组织内胶原纤维的沉积,或促进胶原纤维的降解,还可以通过改变免疫功能和促使HSC凋亡而发挥抗肝纤维化的作用。此外还有一些更有效的方法需要我们进一步研究和开发。

【】
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