中医药对慢性充血性心力衰竭心肌细胞凋亡的研究概况

【关键词】  慢性病；心力衰竭，充血性;心肌细胞凋亡;中医药疗法;综述

　　慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各种病因心脏病极为严重而常见的临床综合征,是各种心血管疾病的危重阶段。严重影响患者的生活质量,危及人类的生命，其发病率高,5年存活率与恶性肿瘤相仿,是21世纪心血管领域的两大难点之一。近年研究发现,心肌细胞的反复丢失是心力衰竭进程中最为主要的因素［1］。而心肌细胞凋亡可能是其反复丢失的根源所在。同时因凋亡所致的心肌细胞死亡与慢性心力衰竭密切相关［2］。心力衰竭属中医学心悸、喘证、水肿、痰饮范畴。近年来采用中医药对心肌细胞凋亡干预手段来防治CHF,已逐渐成为心力衰竭研究的热点,故我们就近年来中医药对慢性心力衰竭心肌细胞凋亡的研究综述如下。

　　1  理论研究

　　1.1  细胞凋亡与中医药  用细胞凋亡机制研究中医基础理论与中药作用机制起步较晚,随着生物学技术的,应用细胞凋亡的手段和方法来阐明中医理论的实质，筛选有效的中药,提高中医现代化与中西医结合的分子水平的研究将有重要意义。钟达锦［3］认为,细胞作为构成人体最基本的功能单位,它包含阴阳两方面的属性,即细胞增殖属阳,细胞凋亡属阴,增殖与凋亡的平衡实质上是阴阳在细胞水平上的平衡,它维系了机体自身结构的稳定和整个功能活动的协调。一旦增殖与凋亡平衡紊乱,则出现阴阳的偏盛偏衰的病证。如机体细胞异常增殖(阳盛)而凋亡减退(阴微)是肿瘤形成及自身免疫性疾病产生的重要病理生基础，细胞增殖减退(阳微)而凋亡过盛(阴盛)则与多种免疫缺陷病(如艾滋病)及退行性病变有关［3］。

　　1.2  细胞凋亡与心力衰竭  近年来,大量的研究证实,心力衰竭时有广泛的心肌细胞凋亡存在,其发生参与了心力衰竭的心肌重塑,并在CHF的发生、发展中起重要作用。因而,成为当今心力衰竭发病学上的新观点［4］。从20世纪90年代以后,已逐渐明确心肌重塑(心室重塑)是CHF发生、发展的分子细胞学基础［5］。心肌细胞凋亡不仅可能与心肌重塑有关,也是心肌细胞缺失的重要机制［6］,很可能是使心力衰竭从代偿向失代偿转折的关键因素。细胞凋亡是一种受基因调控的主动性细胞死亡,一般说来,只有处于生长周期的细胞才会发生凋亡,近年来大量研究表明CHF及老化的心脏存在心肌细胞凋亡［7，8］。1995年Katz AM［9］提出心脏超负荷产生使心肌肥厚的生长因子,这些生长因子可以诱导心肌细胞凋亡。Colucci WS［10］提出作为心力衰竭的主要特征——心肌重构,可以有许多促发因素,如机械应激、血管紧张素、去甲肾上腺素的释放及细胞分子学的变化,而这些因素同样可诱导凋亡。Vadlamanil等［11］认为细胞因子,尤其是肿瘤坏死因子-α(TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、内皮素等可诱导细胞凋亡而影响心功能,与心力衰竭的发生、发展密切相关。Cohn JN等［12］认为心肌细胞的丧失可能是CHF发生和（或）进行恶化以及最终死亡的一个重要基础。因为心肌细胞数量减少,可使心肌收缩力下降,导致CHF的发生，并使存活的心肌细胞负荷加重,而使CHF进行性恶化。

　　2  实验研究
   
　　80年代人们才开始对各种组织器官的凋亡进行广泛的研究，而对心肌细胞凋亡的研究近几年才有了新的突破，从此为人们探索各种心脏疾病的病理机制及药物防治开拓了一条新途径。特别是近几年来，中医药对慢性充血性心力衰竭心肌细胞凋亡干预的实验研究已成为研究的热点。柯于鹤等［13］观察丹参对乳鼠心肌细胞凋亡的影响,并探索其机制，采用体外培养的Wistar乳鼠心肌细胞缺糖缺氧6 h,用心肌酶检测其代谢及流式细胞术检测心肌细胞凋亡。结果显示：大、小剂量丹参液组心肌细胞凋亡及酶数量明显下降,与缺糖缺氧组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明丹参对心肌细胞凋亡有明显的抑制作用。王振涛等［14］探讨以丹参为主组成的活血注射液对心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡及Bax、Bcl-2蛋白表达的实验研究，采用麻醉后开胸结扎大鼠左冠状动脉造成急性心肌梗死,常规喂养1个月后经心阻抗法检测心功能, 心脏指数（CI）值≤180 mL/（min·kg）者列入观察对象,并开始药物干预实验。结果假手术组基本无心肌细胞凋亡和Bax、Bcl-2基因蛋白的表达,模型组在心肌梗死边缘区有较多的凋亡阳性颗粒和Bax、Bcl-2基因蛋白的表达,在健存区有较少的凋亡阳性颗粒和Bax、Bcl-2基因蛋白的表达。各组心肌边缘区Bax表达明显减弱,Bcl-2表达明显增强,Bax、Bcl-2蛋白表达及细胞凋亡的平均光密度较模型组差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明以丹参为主的活血注射液可以抑制心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡,下调Bax蛋白表达,上调Bcl-2蛋白表达,这可能是其改善心衰动物血流动力学,抑制左室重构的细胞分子机制之一。 赵英强等［15］探索强心冲剂对慢性充血性心力衰竭模型大鼠心肌细胞凋亡的影响。用腹主动脉缩窄法,大鼠行40 mg/kg体质量戊巴比妥钠腹腔注射麻醉,剑突下腹正中切口，分层打开腹腔，在肾动脉分支以上钝性游离腹主动脉，将7号注射器针头平行置于腹主动脉上，使大鼠腹主动脉直径缩窄为 0.7 mm,造成慢性充血性心力衰竭大鼠模型。分组给药后，结果显示， 强心冲剂高剂量组和卡托普利组能明显改善心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡。陈兆善等［16］研究强心合剂对慢性充血性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响。建立腹主动脉缩窄所致后负荷过量的大鼠CHF模型。5周后,分别检测心肌细胞凋亡指数及其凋亡的相关基因表达。结果显示，强心合剂可能通过调控凋亡基因而抑制心肌细胞凋亡,从而延缓或部分逆转心脏重构的发生、发展。崔松等［17］观察中药验方坎离煎对心力衰竭时心肌细胞凋亡的影响。将40只家兔随机分为假手术组、模型组、开搏通组和坎离煎组。以结扎兔冠状动脉前降支的方法造成心肌梗死后心力衰竭模型,造模后分别以坎离煎和开搏通干预,2周后处死取样,进行心肌凋亡调控蛋白Bcl-2和Bax检测,比较各组间差异。结果坎离煎和开搏通都能够促进心力衰竭兔心肌Bcl-2表达,增加Bcl-2/Bax的比值,起到抑制细胞凋亡的作用,坎离煎在促进Bcl-2表达方面优于开搏通(P<0.01)，坎离煎和开搏通均能明显改善心力衰竭兔水钠潴留状态。结果表明坎离煎通过抑制心肌细胞凋亡而减少心力衰竭进程中的心肌细胞丢失,以保存心脏的功能。刘莉等［18］观察利心I号对充血性心力衰竭大鼠心肌细胞Bax、Bcl-2表达的影响并探讨其作用机制。采用阿霉素的心肌毒性,复制充血性心力衰竭的动物模型。将84只Wistar雄性大鼠随机分为6组,即正常对照组、模型组、依那普利对照组、心宝对照组、利心I号低剂量组、利心I号高剂量组，采用免疫组化法测定大鼠心肌细胞凋亡基因Bax、Bcl-2的表达。结果各治疗组均能抑制充血性心力衰竭大鼠心肌细胞Bax基因的表达,以中药高剂量组和西药对照组效果为优。同时各治疗组能够促进大鼠心肌细胞Bcl-2基因的表达,与模型组比较差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01）,其中以利心I号高剂量组为优。结果表明利心I号可能通过调控凋亡基因而抑制心肌细胞凋亡,从而延缓或部分逆转心室重塑的发生、发展,而起到治疗充血性心力衰竭的作用。

　　3  结语
   
　　中医药与细胞凋亡研究已取得了一些可喜的成果,其研究不断深入,目前已达到了分子水平。如何将传统的中医基础理论与西医的细胞凋亡更有机的结合,是我们未来的研究方向。相信随着现代分子生物学技术的,细胞凋亡对阐明中医理论中阴阳学说，病证学说的实质,促进中医的现代化,无疑会提供新的思路和新的切入点。

【】
  　　［1］ Yamada T, Matsumori A, Wang WZ ,et al. Apoptosis in congestive heart failure induced by viral myocarditis in mice［J］.Heart vessels,1999,14(1):29-37.

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　　［3］ 钟达锦.细胞凋亡与疾病及中医中药相关性［J］.浙江中西医结合杂志,2001,11(4):199-200.

　　［4］ Kang PM,Izumo S.Apoptosis and heart failure:A critical review of the literature［J］.Circ Res,2000,86(11):1107-1113.

　　［5］ 戴闺柱.心力衰竭诊断与研究进展［J］.中华心血管病杂志,2003,31(9):641.

　　［6］ Peter MK,Seigol.Apoptosis and heart failure:acritical review of the literature［J］.CircRes,2000,86：1107-1113.

　　［7］ Sabbah HN,Sharol VG.Apoptosis in heart failure［J］.Prog Vardiovase Dis,1998,40(6):549-562.

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　　［9］ Katz AM.Cell death in the failing heart:a role of an unnatural growth response to overload［J］.Clin Cardiol,1995, 18(9 Suppl 4):IV36-44.
　　
　　［10］Colucci WS.Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure［J］.Am J Cardiol,1997,80 (11):15-25.

　　［11］ Vadlamani L,Abraham WT. Insinght into pathogenesis and treatment of cytokines in cardiomyopathy［J］.Curr Cardiol Rep,2000,2(2):120-128.

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　　［14］ 王振涛,李敏,赵明镜,等.活血注射液对心衰大鼠心肌细胞凋亡及Bax、Bcl-2蛋白表达影响的实验研究［J］.病理生理杂志,2000,16(10):956-960.

　　［15］ 赵英强,孙兰军,李惠臻,等. 强心冲剂对慢性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响［J］.中国临床康复,2003,7(12):1762-1765.

　　［16］ 陈兆善,董耀荣,周华，等.强心合剂对慢性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响［J］.上海中医药大学学报,2004,18(1):41-45.

　　［17］ 崔松,徐燕,阮小芬，等.坎离煎对心衰兔心肌细胞凋亡调控蛋白表达的干预作用［J］.上海第二医科大学学报,2005,25(9):914-918.

　　［18］ 刘莉，顾焕，邹国良，等. 利心I号对充血性心力衰竭大鼠心肌细胞Bax、Bcl-2表达的影响［J］.中医药信息,2006,23(1):57-60.