来曲唑在临床中的应用研究
摘要:来曲唑作为第3代芳香酶抑制剂,已被广泛应用于肿瘤领域。近些年,越来越多的研究表明,来曲唑在诸多妇产科临床疾病中具有应用前景。该药通过抑制芳香酶的活性,阻断雄烯二酮及睾酮向雌激素的转化,从而影响了雌激素的生物合成,降低体内雌激素水平。对盆腔子宫内膜异位症、子宫肌瘤、内膜癌、卵巢癌等妇产科疾病均有良好效果,并能有效地促排卵而应用于辅助生育方面。
关键词:来曲唑;乳腺肿瘤;子宫内膜异位症;子宫肌瘤;促排卵
芳香酶是细胞色素P450与还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸-细胞色素P450还原酶构成的复合物,是CYP19的基因产物,是雄激素转化为雌激素过程中的关键酶。芳香酶能作用于不同组织中特异性的雄激素底物,产生不同活性的雌激素,如在脂肪组织中,芳香酶作用的底物为肾上腺皮质产生的雄烯二酮,产物为雌酮;在卵巢组织中主要底物为睾酮,其产物为雌二醇,少部分为由雄烯二酮转化生成的雌酮[1]。芳香酶抑制剂(aromatase inhibitors,AI)就是通过抑制该酶的活性来阻断雌激素合成的。根据作用机制分两大类:非甾体类和甾体类。来曲唑( letrozole)化学名1[双(4-氰基苯基)甲基]-1, 2, 4-三唑,为人工合成三苯三唑类衍生物,是一种口服的、具有高度特异性的非甾体类第3代芳香化酶抑制剂,由瑞士Ciba公司开发, 1996年在英国首先上市, 1997年在美国上市,并通过美国食品与药物管理局认证。自开发以来,由于其特殊的作用机制,主要用于雌激素依赖性肿瘤,尤其是乳腺癌患者的治疗。随着对其特殊作用机制的认识,越来越多的动物实验和临床研究表明,来曲唑在诸多雌激素依赖性疾病如子宫内膜异位症(endometriosis,EMS)、子宫平滑肌瘤、子宫内膜癌、卵巢肿瘤中发挥重要作用。
1 来曲唑在乳腺癌治疗中的应用
乳腺癌是影响妇女健康甚至危及生命的常见病与多发病之一。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要组成部分,AI为乳腺癌内分泌治疗提供了新的途径,特别是新型第3代药物来曲唑治疗乳腺癌越来越引起人们的重视。
有研究证明,乳腺癌对雌激素的敏感性随年龄增长而增加, 2/3绝经后妇女乳腺肿瘤的雌激素受体呈阳性,而绝经前妇女人数不到1/2。雌激素受体阳性的肿瘤对激素治疗比缺乏此受体的肿瘤更敏感。绝经前妇女体内的雌激素大多在卵巢内形成,而绝经后由于卵巢功能退化,雌激素主要在卵巢以外的周围组织及肾上腺在芳香酶的参与下合成。完全阻断雌激素生成可能成为全身治疗方案,目前用于减少雌激素作用的两种药方法是:①通过抗雌激素药物与肿瘤上的雌激素受体结合,抑制雌激素作用;②通过AI抑制雌激素生成。已经证实,雌激素拮抗剂他莫昔芬作为一线药物治疗绝经后雌激素受体阳性的乳腺癌比细胞毒性药物疗效更好,但药物的耐药性最终限制了其临床应用。芳香酶是雌激素生成的关键酶,以肾上腺所产生的雄激素为底物转化成的雌激素,是绝经后妇女体内雌激素的主要来源。另外,芳香酶还存在于肌肉、脂肪、肝、毛发中及正常的乳腺及乳腺肿瘤组织中,因此应用AI可降低乳腺肿瘤和周围循环中的雌激素水平,即它能降低肿瘤内外的雌激素水平,达到对雌激素水平的最大抑制,对某些抗雌激素治疗失败的乳腺肿瘤产生进一步的作用。
Ⅲ期乳腺癌一线治疗试验中, 453例口服来曲唑2. 5mg/d, 454例口服三苯氧胺20mg/d,结果显示,来曲唑组
有效率显著高于三苯氧胺治疗组,说明一线治疗来曲唑较三苯氧胺有明显优势,来曲唑降低雌激素水平最强[2]。Goss等[3]在5 187例完成5年三苯氧胺治疗的绝经后乳腺癌妇女中进行的一项双盲对照试验,在三苯氧胺5年疗程完成后序贯来曲唑治疗可以显著改善无复发生存率。
新型第3代AI在绝经后晚期乳腺癌治疗中显示出良好的疗效及耐受性,在二线及三线治疗中阿那曲唑、来曲唑和依西美坦均优于甲地孕酮,可成为首选药物,而在一线治疗中,上述药物优于或与传统药物三苯氧胺相当,成为可能替代三苯氧胺的理想药物。随着新型AI的不断涌现,将会给乳腺癌患者带来更大的益处。
2 来曲唑在EM S治疗中的应用
EMS是一种具有多种发病因素的多基因遗传性疾病,主要症状为痛经、慢性盆腔痛和不孕,发病率较高,严重影响着女性的健康和生活质量。迄今为止,其发病机制不明,也无有效的治疗方法。因为EMS是一种雌激素依赖性疾病,所以芳香酶的表达在其发生和中起着重要的作用。而AI作为一种治疗EMS的新方法已逐步引起研究者的注意。
近年来,诸多研究证实,芳香酶在内膜异位病灶和腺肌瘤组织中都有高水平表达,而在正常妇女的在位内膜和正常的腹膜标本中无表达,这种差异显示了芳香酶对EMS发生、发展的重要性。
Fang等[4]用手术方法建立小鼠EMS模型,然后对部分小鼠行CYP19基因剔除(ArKO)。8周后ArKO小鼠的异位病灶呈瘢痕样萎缩,与基因正常小鼠的异位病灶体积比较,差异有统计学意义。给ArKO小鼠皮下注射雌激素后,异位病灶可明显增大,但仍小于未用药的正常小鼠,说明循环雌激素并不能完全取代由芳香酶作用于病灶局部后其自身合成的雌激素对病变生长的重要作用。对基因正常小鼠,使用来曲唑以抑制芳香酶活性后可显著减小病灶,并存在剂量依赖性。与在位内膜相比,异位内膜的生长对芳香酶和雌激素的依赖性更明显。
Shippen等[5]对2例经腹腔镜证实为EMS,电灼术后辅以促性腺激素释放激素类似物、口服避孕药及非甾体类消炎药治疗未取得良好疗效的患者给予来曲唑, 28d 1个周期,给药2.5mg/d,连用3个周期,根据病情严重程序和患者的疼痛程度,可加大剂量,最高可用到25~50mg/d,在治疗过程中加用炔诺酮、钙剂等,以改善来曲唑的作用。疼痛在用药第1个月轻度加重,但第2个月时即有明显减轻,第3个月时基本消失。每个周期做1次超声检查, 3个周期内没有发现卵巢过度刺激及超促排卵情况出现。通过3个周期的用药,病灶明显减少甚至消失。24个月的随访未有复发。
目前进行的AI对EMS的好发人群———生育年龄妇女治疗的临床研究,旨在对其疗效进行更全面评价。Ailawadi等[6]用来曲唑(2. 5 mg/d)联合醋酸炔诺酮(2. 5mg/d)治疗10例复发的EMS患者,平均年龄29. 9岁。既往除手术、孕激素等常规治疗外,患者都用过3~6个月的亮丙瑞林,治疗前都有明显痛经或慢性持续性盆腔疼痛,腹腔镜检查均有中到重度异位病灶[美国生殖医学学会评分: (44±30)分]。用药6个月后,二次腹腔镜检查,发现所有病灶全部消失,活检组织均为阴性,美国生殖医学学会评分降为(5±5)分,用药前后比较,差异有统计学意义; 9例患者疼痛症状明显缓解,治疗1个月后,疼痛感减轻,疼痛评分与治疗前比较,差异有统计学意义,治疗结束后有5例患者疼痛完全或接近完全消失。
Fatemi等[7]报道,用来曲唑治疗1例绝经后妇女复发性EMS获得成功。该患者10年前曾行腹式子宫和双附件切除术。3个月前因亚急性肠梗阻行部分乙状结肠切除术,并同时切除了1个压迫肠道引起梗阻的子宫内膜异位囊肿。3个月后再次因右侧坐骨神经痛发现了1个复发的盆腔子宫内膜异位囊肿。用来曲唑治疗18个月后,患者的囊肿和症状消失。这些研究为AI治疗EMS提供了理论基础。
3 来曲坐在子宫肌瘤治疗中的应用
子宫肌瘤也是性激素依赖性肿瘤。以往研究结果显示,宫肌瘤组织中芳香酶活性远远高于周围正常子宫肌组织,逆转录-聚合酶链反应技术检测结果显示,子宫肌瘤组织中芳香酶mRNA含量是周围子宫肌层组织的20倍[8]。绝经6个月内,尽管血中雌激素明显低于促进肌瘤细胞生长的最低浓度(100pmol/L),但肌瘤仍无明显萎缩。因为此阶段体内雄激素水平(5~10nmol/L)仍高于芳香酶催化反应所需的底物浓度(3nmol/L),肌瘤局部由芳香酶催化生成的雌激素,对肌瘤生长仍起重要作用[9]。有资料显示,利用促性腺激素释放激素类似物的假绝经作用治疗3个周期,肌瘤体积缩小30% ~65%。而用来曲唑每日用药连续12周治疗子宫肌瘤,用药2周后即发现肌瘤体积减小70%。其迅速而有效的作用主要由于其对雌激素合成路径的快速阻断,导致雌激素水平很快下降。
这些研究预示AI来曲唑作为子宫肌瘤治疗药物的可行性,在临床上有着良好的应用前景。
4 来曲坐在子宫内膜癌治疗中的应用
子宫内膜癌是常见的女性生殖系统肿瘤,发病率逐年升高,被认为是雌激素依赖性肿瘤。Pavnter等[10]进行的研究提示,由CYP19基因编码的芳香酶的底物与产物(雄烯二酮和雌酮、睾酮和雌二醇)与子宫内膜癌间具有明显的相关性。Berstein等[11]研究发现,内膜癌组织中雌激素的浓度比正常内膜高,且雌激素水平和临床分期、肿瘤浸润正相关。
许多研究表明,子宫内膜癌组织异常表达芳香酶,而在正常子宫内膜中无芳香酶表达。Watanabe等[12]用免疫组织化学法在子宫内膜样腺癌患者的内膜间质细胞检测到芳香酶的活性,而正常的子宫内膜、增生过长内膜(包括不典型增生内膜)没有检测到芳香酶的活性,芳香酶主要集中于癌浸润部位的间质细胞中,强阳性率达66. 7%。染色阳性率在低、中、高分化癌中分别为80%、65%、53%,这证明芳香酶的表达和活性与内膜癌的分化程度有关。因为芳香酶只存在于内膜癌浸润的细胞间质中,推测其可能与内膜向恶性转变及间质浸润过程有关。
在Sasano等[13]的体外研究中,AI降低组织培养的内膜癌细胞的Ki-67(肿瘤增殖标记物),即能降低癌细胞的增殖能力。Berstein等[14]以新辅助化疗的方式用AI来曲唑治疗10例Ⅰ期子宫内膜癌患者,用药14d后手术发现,AI能改善患者的某些临床症状而不影响手术:有2例腹痛缓解、子宫出血减少, 3例肿瘤缩小。
低度恶性ESS是一种来源于子宫内膜间质的女性生殖系统肿瘤,罕见、病因不明,早期诊断困难,恶性程度高,治疗效果不佳。ESS对雌激素敏感,单纯子宫加双侧附件切除以断绝卵巢来源的雌激素,可使疾病长期缓解,但1/3~1/2的患者远期复发,原因在于肿瘤细胞对雌激素的敏感性增加。卵巢切除使体内雌二醇平均水平降低,抑制肿瘤生长,使疾病缓解。但肿瘤细胞同时又上调其丝裂原活化蛋白和磷脂酰肌醇-3-激酶活性,提高对膜相关性雌激素受体α的利用,以增加对雌激素的敏感性,使肿瘤在低雌激素状态下又重新生长。Reich等[15]用免疫组织化学方法检测23例ESS患者病灶中芳香酶表达情况,总阳性率为87%。病灶中芳香酶表达高低与临床期别相关,并可提示预后,无表达或低表达病例多为Ⅰ期患者,而高表达者多为晚期病变,肿瘤恶性程度也高。芳香酶在ESS患者中的表达情况为AI的治疗提供了线索,尤其在复发性、晚期ESS的治疗中有较高的应用价值。也有报道,使用来曲唑治疗复发低度恶性ESS获得了大于50%的有效率[16]。尽管上述疗效十分满意,但尚缺乏大样本尤其是和手术、放疗及化疗、孕激素等常规治疗相比较的前瞻性随机对照研究结果,其疗效有待于进一步验证,以期能成为治疗ESS的有效药物。
6 来曲唑在卵巢肿瘤治疗中的应用
研究发现, 79. 5%的卵巢癌细胞中有芳香酶表达,主要存在于癌灶周围的间质细胞中,在卵巢浆液性癌细胞中的表达比黏液性癌更多见。在来曲唑(2. 5mg/d)治疗复发性卵巢癌的临床试验中, 8%的病例CA125下降>50%,总反应率为32%;对于CT可见的肿瘤, 17%的患者监测12周肿瘤无增大;治疗有反应组的患者维持疾病稳定的平均时间为35周(22~87周),中位数生存时间为14个月。AI对卵巢癌的治疗效果与激素受体有明显相关性,孕激素受体和雌激素受体阳性患者的疗效明显好于阴性者,差异有统计学意义。若以雌、孕激素受体染色强度评分(0~300分)进行量化,当雌激素受体评分≥150分和孕激素受体≥70分时,治疗最有效, AI治疗可使64%的疾病稳定,而当雌、孕激素受体低于以上标准时,只有3%的疾病稳定[17]。
性索间质细胞肿瘤具有合成和分泌甾体激素的特征,在从胆固醇→羟孕酮→17a孕烯醇酮→雄烯二酮→雌酮→雌激素合成步骤中,分别由细胞色素P450侧链裂解酶、P450 17a羟化酶等催化,上述各酶在不同类型的性索间质肿瘤中都有不同程度的表达。CYP19基因的免疫活性只存在于肿瘤细胞质中,而正常的性腺细胞中未见,以上都说明芳香酶系统与此类肿瘤的雌激素合成密切相关,但未能提示与肿瘤的病理类型、预后等的相关性。
7 来曲唑在辅助生育技术中的应用
排卵障碍是引起不孕的主要原因之一。在机体其他方面都正常的情况下,成功地诱导排卵可使大部分女性获得妊娠。枸橼酸氯米芬是目前应用最广的促排卵药物,但其对子宫内膜和宫颈黏液有潜在不良影响,使其促排卵率较高但妊娠率并不理想,而且该药物所致流产率也较高,因此,家们积极寻找替代氯米芬的促排卵药物。1997年就有学者用来曲唑进行动物促排卵研究, 2001年,Mitwally等[18]正式将其应用于临床,并取得良好的结局。至今越来越多的学者开始给予关注,并通过大量实验和研究说明来曲唑在诱发排卵中的作用。
来曲唑的促排卵机制目前尚不明确,推测可能分两部分:①中枢性。通过抑制芳香酶活性阻断雌激素合成,降低机体雌激素水平,解除其对下丘脑、垂体的负反馈抑制,促使内源性促性腺激素分泌增多,刺激卵泡发育。②外周性。通过抑制芳香酶活性,在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化,导致卵巢内雄激素短暂蓄积,蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子1及其他自分泌和旁分泌因子的表达,提高卵巢对激素的反应性,在哺乳动物体内睾酮还可加强卵泡内卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)受体的表达,扩大FSH效应,促进卵泡早期发育,从而起到促排卵的作用。
目前,AI已成功应用于不育患者促排卵治疗中。Mitwally等[18]在卵巢刺激过程中分别应用来曲唑、氯米芬、单独或联合FSH促排卵以及周期进行对比,结论是来曲唑并不增加流产、异位妊娠及多胎妊娠的风险。
Robert等[19]研究发现,来曲唑用于促排卵治疗的主要优点是促使单个卵泡发育。尤其是多囊卵巢综合征女性,对促性腺激素反应比较敏感,因此诱发单个卵泡优势化非常必要。
但促排卵过程中,考虑患者有时候希望有2~3个卵泡发育,此时可加用小剂量FSH,用药时间可延迟至雌激素水平上升至一定水平时,从而有足够的时间让内膜继续生长。在研究中,FSH联合来曲唑比单用FSH促排卵组所需剂量明显减少;并能观察到更多的卵泡发育,但内膜厚度相对较薄。Hea-ley等[20]在107例年龄<40岁接受宫腔内精子注射的妇女中联合应用来曲唑和FSH,结果显示,加用来曲唑后刺激天数减短,FSH用量减少,且优势卵泡较单用FSH多, 2组之间妊娠率相似,但内膜仍较薄。
在来曲唑+FSH、FSH单独用药、枸橼酸氯米芬+FSH治疗不明原因引起不育的效果比较中发现,来曲唑不仅克服了FSH单独用药剂量过大的缺点,又明显优于枸橼酸氯米芬应用对子宫内膜的不利影响。结果显示, 3组妊娠率分别为22.2%、18. 7%、11. 1%,前两组比较无明显差异,但均明显高于第3组[21]。可见来曲唑不仅能避免常规促排卵治疗中的诸多弊病,又保持了较高的妊娠率,无论是单独还是联合用药都是促排卵药物中的优先选择。当然,对AI促排卵后所生育后代有无长期影响,还有待于临床更深入的考证。
芳香酶在各种疾病发生中的作用机制的研究已经取得显著进展,这不仅对疾病的发病机制有了新的认识,也使AI尤其是第3代AI来曲唑在这些疾病治疗中的地位日益显要,相信基础和临床研究的进一步深入会使AI有更加广阔的应用前景。
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