2型糖尿病胰岛素抵抗的炎症机制与中医药辨治

【摘要】  　　2型糖尿病的发生与与炎症有着密切的关系，炎症因子可引起胰岛素抵抗、胰岛素分泌功能障碍，炎症因子包括TNF?α、IL?6，CRP，脂联素，MCP?1等。中医药糖尿病有丰富的临床经验，认为胰岛素抵抗的病因病机与脾胃虚损有关，采用中药疗法调节糖尿病的炎症状态，改善胰岛素抵抗。

【关键词】  2型糖尿病／中医药疗法；胰岛素／药效学；炎症

　　2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的病因与发病机制尚未完全阐明。近年来大量研究表明T2DM及其并发症的发生发展同炎症密切相关，T2DM是先天性免疫和低度慢性炎症性疾病。在T2DM的易感个体，随着老龄化和营养过剩等环境因素的作用，先天性免疫系统被激活，巨噬细胞、脂肪细胞等前哨细胞分泌TNF?α、IL?6等多种炎症因子，进而引起胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、胰岛素分泌功能障碍的发生。中医药治疗糖尿病有着丰富的临床经验，而针对T2DM的慢性炎症学说，开展中医药防治糖尿病的研究，将有助于提高临床效果和阐明其作用机制。

    现有有研究表明，IR及胰岛素分泌功能障碍可能不是相互独立的，如果胰岛素自分泌作用确定的话，那么胰岛β细胞的IR似乎是二者联系的桥梁，在这基础上可能存在着炎症因子对二者共同的作用，其分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。由于IR在T2DM发生发展中的主导地位，因此，本篇主要针对胰岛素抵抗的炎症机制进行综述［1］。

    1  炎症因子引起胰岛素抵抗

    目前，炎症反应与IR发生、发展的关系并不十分清楚，一般认为：其分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。许多炎症因子，包括肿瘤坏死因子α(TNF?α)、白细胞介素?1(IL?1)、白细胞介素?6(IL?6)、γ干扰素(IFN?γ)等，通过血液和(或)旁分泌的作用干扰胰岛素的信号转导［2］，导致胰岛素敏感细胞(如肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞)内的胰岛素受体底物(insulin receptor substrates,IRS)丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇?3?激酶结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇?3?激酶(phosphatidylinositol?3 Kinase,PI?3K)的磷酸化过程，干扰胰岛素信号经IR／IRS／PI?3K通路下传，从而诱发IR。

    1.1  TNF?α  TNF?α来自多种细胞，其中脂肪细胞是其重要来源之一。目前TNF?α引起IR的作用机制较明确，大致分为以下几点：①TNF?α可诱导胰岛素受体底物?1(IRS?1)、胰岛素受体底物?2(IRS?2)丝氨酸磷酸化，降低IRS酪氨酸激酶活性。同时TNF?α抑制其后的IRS蛋白与胰岛素受体及下游信号转导途径相互作用的活性。TNF?α抑制其后的IRS蛋白与胰岛素受体及下信号转导途径相互作用的活性。TNF?α的这种作用可能与鞘脂类代谢有关，通过激活鞘髓磷脂酶，引起神经酰胺的生成，激活PI?3K，增强丝氨酸／苏氨酸激酶活性，从而使信号转导受阻。实验证明，TNF?α刺激下，鞘髓磷脂酶和神经酰胺可使PI?3K活性升高约5倍［3］。②有研究表明，TNF?α能直接抑制葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLU4)、胰岛素受体及IRS?1mRNA的表在水平，从而抑制葡萄糖转运时外周组织利用葡萄糖的限速步骤，因而细胞对葡萄糖的转运能力大大降低，使胰岛素刺激的葡萄糖的摄取能力显著下降。③TNF?α可通过抑制脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞内脂肪分解，使外周游离脂肪酸(FFA)水平升高。FFA通过影响胰岛素信号传导通路的蛋白，如抑制PTK的活性，抑制IRS?1的表达与酪氨酸磷酸化，从而降低组织器官对胰岛素的敏感性。Tripathy等研究表明急性升高血FFA水平能促使白细胞生成活性氧族(ROS)增加，增加氧化应激，导致单核细胞核因子NF?κB升高，启动内皮细胞(EC)的炎症过程［4］。④作用于其他细胞因子，如刺激IL?6的生成，抑制脂联素、瘦素和过氧化物增殖因子受体?γ(PPAR?γ)的产生。⑤刺激单核细胞趋化蛋白?1(monocyte chemotactic protein?1,MCP?1)的产生，从而趋化巨噬细胞浸润脂肪组织，导致炎性因子大量分泌，引起IR［5］。⑥Aijada［4］研究证实，TNF?α可以抑制EC一氧化氮合酶(NOS)表达，导致胰岛素受体磷酸化及蛋白质表达降低。

    1.2  IL?6  体内IL?6约有1/3来自脂肪细胞，它既可以作用于脂肪细胞本身，又可以无距离调节其他组织细胞的功能。在炎症反应早期，少量IL?6促进胰岛素产生，导致高胰岛素血症；在炎症反应晚期，IL?6抑制胰岛素产生，从而促进糖尿病的发生和发展［6］。IL?6通过以下机制诱导IR：①IL?6诱导IRS?1丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号传导受阻；研究发现，细胞因子信号转导抑制因子家族(SOCS)能抑制胰岛素信号转导，而IL?6可诱导SOCS蛋白表达，从而抑制IRS?1酪氨酸自身磷酸化［7］，导致IR。②IL?6抑制脂联素表达(脂联素能提高胰岛素敏感性)，降低胰岛素敏感性，导致IR［5］。③IL?6受体与瘦素受体有共同的细胞信号传导通路，IL?6和瘦素具有竞争性抑制作用，IL?6增多可导致瘦素抵抗［5］；同时，肥胖个体对瘦素受体不敏感，使其抑制胰岛素细胞分泌胰岛素的作用减弱，从而导致IR［3］。④IL?6可导致脂代谢紊乱，一方面通过脂蛋白脂酶的活性，另一方面与IL?6基因?174G/C多态性有关，?174位碱基为G时，FFA、甘油三脂、极低密度脂蛋白的水平增高，而FFA升高可抑制胰岛素在肝脏的清除，导致高胰岛素血症，也可使脂肪酸氧化增加，竞争抑制葡萄糖的氧化［8］。⑤最近发现，在3T3?L1脂肪细胞、小鼠肝细胞和人HepG2细胞中，IL?6抑制GLUT4和PI?3K的活性，进而抑制胰岛素信号传导，导致IR［6］。

    1.3  C反应蛋白(CRP)  CRP由肝脏产生、分泌的重要防御分子，是全身炎症反应的敏感性标志物，其表达受某些炎性因子调控，如IL?6和TNF?α作为极强的促炎因子，可刺激肝脏合成CRP。CRP为急性时相蛋白，许多研究都已经证明CRP和胰岛素抵抗及糖尿病正相关。

    1.4  脂联素(adipokine)  脂联素是脂肪细胞分泌的特异性血浆激素类蛋白。它不仅与肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗有关，也参与炎症反应［9］。Yokta等［10］认为，脂联素对免疫炎症起负调控作用。通过抑制成熟巨噬细胞的功能对抗急性炎症反应，通过抑制粒、单细胞系成长而在慢性炎症中起作用。脂联素可以抑制脂多糖诱导的TNF?α产生，抑制TNF?α诱导的内皮细胞黏附分子的表达，调控内皮细胞的炎症反应。同时，脂联素尚可诱导胰岛素介导的胰岛素受体酪氨酸磷酸化，进而增加胰岛素敏感性。

    1.5  刺激单核细胞趋化蛋白?1  MCP?1是介导巨噬细胞激活和趋化的重要介质，可诱导巨噬细胞由外周血液循环进入脂肪组织并使其激活。巨噬细胞一旦被激活，可分泌多种炎性因子如IL?6、TNF?α等，这些炎性因子均可抑制脂肪细胞的胰岛素信号传导，还可进一步刺激巨噬细胞分泌大量炎性因子，最终引起脂肪细胞广泛降解，解放大量游离脂肪酸，导致IR。

    1.6  核转录因子?κB  NF?κB普遍存在于细胞质，与抑制性蛋白IκB结合处于非活性状态，它可被IL?6、TNF?α和CRP激活。NF?κB通过介导一氧化氮的合成及促进TNF?α和IL?6的产生来加重炎症反应，使炎症反应持续扩大，导致IR［11］。

    炎症学说认为，2型糖尿病的发病所涉及到的炎症因子主要包括如下几类：①免疫炎症反应细胞，如淋巴细胞及其亚类，巨噬细胞、单核细胞等；②急性期反应蛋白，如C反应蛋白；③细胞因子、TNF?αγ、IL系列，主要为IL?6、瘦素、脂联素和抵抗素；④凝血因子、纤维蛋白原、第Ⅷ因子等；⑤血脂成分，如FFA、TG、脂质氧化应激中间产物；⑥其他，如唾液酸、血清类黏蛋白、γ?球蛋白、结合珠蛋白、内皮黏附因子等。目前对这些因子进行的大量研究，其结果皆显示了与IR及T2DM的相关性。

    2  胰岛素抵抗炎症发病说与中医

    2.1  中医对胰岛素抵抗病因病机的认识  现今多数学者认为，胰岛素抵抗是本虚标实之证，其中与脾胃虚损关系最为密切；标实包括痰、瘀、毒等致病因素。脾主运化，维系人体正常的新陈代谢。饮食不节，嗜食酒醴肥甘，则脾胃受损，酿生痰浊，影响气血化生；同时也可导致胃与大肠实热燥结，腑气不通，加重脾胃受损。肌肉为脾之所主，其功能的正常发挥，主要依赖于脾胃功能的正常运转。而健脾胃、通腑实，可以恢复脾胃功能，提高肌细胞摄取及利用葡萄糖的作用。肝郁是发生消渴的重要因素。肝主疏泄、调畅气机，发挥正常生理功能。郁怒伤肝，易从火化，肝火炽盛灼津以致津液亏损，燥热内升而发生消渴。同时，糖尿病日久不愈，患者多忧郁焦虑，精神紧张，使肝失疏泄加重，而致气滞血瘀，郁久化热，进一步灼伤阴津；血瘀气滞亦可进一步影响水津的输布和吸收，使津液匮乏而加重原有的三消症状。表现在胰岛素抵抗方面，即是肝糖原合成的减少、肝糖原分解的加速。过食肥甘，损伤脾胃，滋生痰湿与内热，痰热内阻发为消渴；而生活方式的改变，造成“久卧伤气，久坐伤肉”(《素问·宣明五气论》)，使中焦壅滞，脾失健运，水湿停聚，酿生痰浊，可直接耗伤阴液，又可郁而化热损伤阴液，更有痰湿日久闭阻经络，阴津失于输布，使肌体失去濡养而发为消渴，胰岛素抵抗综合征患者一般多肥胖或超重。机体气虚推动无力、痰湿阻碍气机、热邪煎熬津血、阳虚寒凝血脉，均可造成血瘀。而凝血纤溶系统对维持机体出凝血平衡有举足轻重的作用，在调控血栓形成和动脉粥样硬化过程的同时也与炎症过程密切相关。毒邪其途径既可由外而内，因感染某些病毒，使胰岛β细胞广泛受损而造成糖尿病，亦可因情志抑郁，气机不畅，痰湿不行，血液瘀滞，日久酿毒，痰瘀毒邪蕴结，不得宣泄，从而促进了炎症因子的产生及炎性反应的过程，加重糖尿病病情的发展［11］。

    2.2  中医方药的效果和机制  许多中药复方和单味药及有效成分具有调节免疫功能，抗炎作用。郝钰等发现黄连小檗碱能抑制IL?1和TNF激活的内皮细胞与多形核白细胞(PMN)的黏附，拮抗这2种细胞因子的作用，同时减少TNF诱导的PMN CD18表达增多。邢杰等报道大黄素能显著抑制由LPS诱导的人巨噬细胞释放炎性细胞因子，使IL?1、IL?5、IL?8、TNF的分泌显著减少。黄芩素体外能有效抑制正常人外周血单个核细胞(PBMC)分泌IL?1β、IL?6、TNF、IFN?γ［12］。黄芪多糖对肾阳虚型糖尿病大鼠肾组织NF?κB及IκB上调IκBmRNA表达，抑制NF?κBmRNA的过度表达，从而延缓肾阳虚型糖尿病肾病的进展［12］。药理研究表明，人参、生黄芪、大黄等健运脾胃、通腑泄浊的中药能抗炎降糖、减轻胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性［13］。对复方的研究显示，黄连解毒汤(黄连、黄芩、黄柏、栀子)对IL?1的生成有抑制作用［13］。马俊等［14］研究显示，复方黄连降糖片(黄连、大黄、肉桂)能改善胰岛素抵抗小鼠的糖脂代谢紊乱，增加小鼠骨骼肌GLUT?4mRNA的表达。这表明中医的虚、痰、瘀、毒可能与T2DM的炎症之间存在一定关系。

    综上所述，大量资料证实T2DM是一种慢性低度炎症性疾病，而进一步阐明炎症发生及引起T2DM的具体分子机制可以为T2DM提供更为有效的诊断、预防和治疗手段，而中医药可能通过调节糖尿病的炎症状态，改善胰岛素的抵抗，达到防治糖尿病的目的，需要进一步深入研究和探讨。

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