活血化瘀药抗血管新生的研究近况
【摘要】 血管新生在恶性肿瘤生长及转移中起着重要作用，中药特别是活血化瘀药物在恶性肿瘤的血管新生中起着重要的作用，有干扰血管生成因子的释放或阻断血管生成因子，抑制内皮细胞的增殖，诱生肿瘤坏死因子并提高其活性的作用。
【关键词】 活血化瘀药；恶性肿瘤／药物疗法；血管新生／病
肿瘤的新血管生成是肿瘤的生长、转移和移灶生长的必要条件，抗新血管生成治疗不仅可以限制肿瘤生长和防止其转移，而且对肿瘤的诊断和治疗也有极大的帮助。中医理论认为血瘀是肿瘤形成的主要病理机制之一，而且见之于肿瘤病程的各个阶段。二十多年来，许多具有抗血管生成作用的物质相继被报道，它们在血管生成的各个环节发挥作用，从而抑制肿瘤血管生成。中药特别是活血化瘀药在这方面也取得了一些成效，下面就活血化瘀药抗血管新生的治疗应用研究作一介绍。
1 恶性肿瘤血管生成机制和抗血管生成机制
原发和转移性肿瘤在生长扩散过程中都依赖血管生成。虽然肿瘤血管生成是一个动态的连续过程，但从病理角度可分为6个相对独立的步骤：①肿瘤的各种成分释放多种血管生成因子；②血管内皮细胞(EC)在血管生成因子作用下出现形态学改变，包括各种细胞器数目和大小增加，伪足出现；③EC和肿瘤细胞释放蛋白溶酶以降解毛细血管基底膜和周围的细胞外基质，继而引起细胞外基质重塑；④EC从毛细血管后微静脉迁徙出来形成血管新芽；⑤EC增殖；⑥肿瘤血管重建［1］。抗肿瘤血管生成可以采取以下策略：①干扰血管生成因子的释放或阻断血管生成因子的作用，包括使用反义核酸和干扰性RNA等；②抑制内皮细胞的增殖；③抑制基底膜的降解；④阻断内皮细胞表面整合素的作用；⑤其他非特异性机制。
2 活血化瘀药抗肿瘤血管新生的研究
2.1 干扰血管生成因子的释放或阻断血管生成因子的作用 恶性肿瘤特异生长因子(TSGF)是肿瘤细胞及周边毛细血管大量扩增的物质基础，在肿瘤形成早期释放到血液中，促使血管增长。而苏木抗癌有效成分CAEB?2能显著降低荷瘤鼠血清中TSGF值，说明CAEB?2阻碍肿瘤引发周围血管增生，抑制了肿瘤的生长发展，使肿瘤的治愈变为可能［2］。
蔡利军等通过建立人胃癌裸鼠原位移植瘤模型，以生理盐水为对照，观察和比较温郁金及生理盐水肿瘤抑制率和肿瘤转移情况。用免疫组化法检测2组移植瘤瘤体中COX?2和VEGF表达。结果显示温郁金治疗组瘤体中COX?2和血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达明显下调，认为：温郁金具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤生长和转移的作用，其作用机制可能与下调COX?2和VEGF的表达有关。
张前等［3］从红花中提取分离羟基红花黄色素A，利用鸡胚尿囊膜(CAM)实验观察羟基红花黄色素A对新生血管的抑制作用，并通过RT2PCR实验，观察羟基红花黄色素A对CAM组织中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGF2R)(flt21)的mRNA表达的影响。结果发现羟基花黄色素A能使CAM血管数明显变细减少(P＜0.01)并能显著抑制CAM组织中bFGF、VEGF及VEGF2R(flt21)的mRNA表达(P＜0.05)。从而得出结论：羟基红花黄色素A能显著抑制CAM新生血管生成，其作用机制之一是通过抑制bFGF、VEGF及VEGF2R(flt21)的mRNA表达来实现的，提示羟基红花黄色素A可能是一很有潜力的血管生成抑制剂羟基红花黄色素A抑制新生血管形成的机制研究。
槲皮素P53和ras基因对VEGF都有调节作用，槲皮素可明显抑制突变型P53及ras基因的表达而发挥抗肿瘤作用，孔令泉等［4］应用乳腺癌大鼠模型发现槲皮素在抑制大鼠乳腺癌的发生及生长的同时，还可显著降低乳腺癌组织微血管密度，明显减少乳腺癌组织中表达，其作用机理可能与以下因素有关：VEGF受体具有TPK活性，而槲皮素具有抑制TPK活性的作用；野生型P53可下调VEGF表达，突变型则相反，槲皮素可明显抑制突变型P53蛋白的表达，并呈时间?剂量依赖性；ras基因可上调VEGF的表达，而槲皮素可抑制的ras表达。
2.2 抑制内皮细胞的增殖 丹参可以抑制血管平滑肌细胞的增殖和DNA的合成，它是从抑制血管平滑肌从收缩表型向合成表型的转变，来抑制血管平滑肌的增生和分泌胶原，使血管壁胶原含量下降，从而抑止血管的新生。
雷公藤甲素抑制血管生成的主要机制之一是通过基因水平下调血管内皮细胞u?PAmRNA的表达，从而减少u?PA的蛋白表达，干预PAs纤溶酶系统在血管生成中的作用，从而抑止血管内皮细胞的迁移［5］。u?PA在血管生成过程中发挥更重要作用。u?PA不仅能上调人皮肤成纤维细胞中c?fos、c?jun、c?myc和CyclinA的表达［6］，促进细胞增殖，还可激活细胞外基质的水解［7］，以利内皮细胞迁移。此外，u?PA还参与细胞的粘附和趋化［8］，发生迁移的血管内皮细胞中u?PA的表达上调。简言之，雷公藤甲素通过抑止血管内皮的增殖，迁移，细胞的粘附和趋化来抑止血管新生。
去甲斑蝥素(NCTD)通过增加核转录因子2J的抑制分子J的表达，引起血管内皮细胞坏死，抑制血管新生。提示在肿瘤病变的过程中，如能用抑制肿瘤组织周围受诱导的血管内皮细胞增殖，可控制肿瘤组织的进一步。
2.3 诱生肿瘤坏死因子(TNF)、提高TNF活性 赤芍通过诱生肿瘤坏死因子(TNF)来抑制肿瘤血管新生。TNF是抑制肿瘤生长的有效物质，肿瘤内的新生血管是TNF的攻击目标TNF在早期增高血管内皮细胞的凝血活性，而后造成内皮细胞损伤，进一步加重局部循环障碍TNF还能抑制肿瘤诱导的毛细血管内皮迁移，阻碍肿瘤内血管生成。
2.4 其他非特异性机制 当然，中药是多种有效成分的复合体，其抗肿瘤作用也不可能局限在某一方面，很多中药都是从多方面抑止肿瘤血管新生的。如丁志山等［9］采用模型观察了姜黄素对血管生成的影响，并利用培养的肿瘤细胞27721，采用电镜及流式细胞仪观察了姜黄素诱导27721细胞凋亡作用。结果表明姜黄素的抗肿瘤机理是多方面的，既可诱导肿瘤细胞凋亡，又可抑制肿瘤新生血管的生成。进一步的研究认为姜黄素抑制肿瘤血管生成的作用理有以下几个方面：影响细胞增殖周期和诱导凋亡，从而直接抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖；下调肿瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因的表达，减少细胞中的水平；抑制基质金属蛋白酶活性。对于活血化瘀方剂的研究也取得了一些成效，如有研究表明：髓清丸可抑制血管内皮细胞由G1期进入S期，起到抑制内皮细胞增殖的作用。
3 小结
抗血管生成与传统的抗肿瘤治疗相比，有以下优点：①血管内皮细胞基因稳定，因此一般不产生耐药性；②抗瘤谱广，不良反应小；③与传统的化疗、放疗等联用，表现出较好的协同效应。其不足之处在于：仅对新生血管有效，对已形成的肿瘤血管疗效欠佳；本类药物大多只能抑制肿瘤生长，无法彻底杀灭肿瘤细胞；临床试验达不到动物试验的疗效；长期应用的不良反应还须进一步观察。随着研究的深入，抗血管生成治疗应会呈现良好的应用前景。
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