选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的安全性

              作者：庄德义， 吴谨准， 邵肖梅

【摘要】  目的研究选择性头部亚低温（SHC）新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的安全性。方法收集不同严重程度的新生儿HIE共54例。至入院96 h有效病例41例，随机分为SHC组和对照组（SHC组21例、对照组20例）。SHC组患者生后<6 h开始给予SHC治疗，鼻咽部温度维持在（34±0.2）℃，直肠温度维持>34.5 ℃，持续72 h，然后复温；对照组患者直肠温度维持36～37.5℃。进行心电图、血压、经皮氧饱和度、鼻咽部温度和直肠温度监测。观察主要不良反应：病死率、严重心律失常、静脉血栓或出血、难以纠正的低血压。结果SHC组和对照组的病死率分别为9.52%（2/21例）和15%（3/20例）。死亡者均为重度HIE。2组均无出现严重心律失常、低血压和肾功能衰竭。结论SHC 72 h治疗新生儿HIE是可行和安全的。

【关键词】  低温，人工； 缺氧缺血，脑； 治疗结果

    足月儿急性围产期缺氧所致的缺氧缺血性脑病(HIE)均存在高致死率和高致残率，目前尚缺乏明确有效的治疗方法。动物实验研究证实，脑温降低2～5 ℃对成熟脑和未成熟脑缺氧缺血性损伤具有显著保护作用[1?2]。多中心、随机对照亚低温治疗HIE的临床研究均证实了亚低温治疗新生儿HIE是安全的，并可改善神经系统的预后[3?5]。笔者自2002年5月开始亚低温治疗新生儿HIE的临床研究及疗效观察，报告如下。

    1对象和方法

    1.1病例选择选择2002年5月～2006年5月入住福建省新生儿救护分中心NICU的足月重度窒息新生儿。入选标准：（1）足月儿体质量≥2 500 g，性别不拘;(2）生后<6 h动脉血气分析pH<7.05或碱剩余（BE）≤16 mmol/L；生后≥5 min

    Apgar评分≤5分（满足其中任何一个条件即可）;（3）生后<6 h出现脑损伤表现：临床神经系统症状和体征如惊厥、昏迷、肌张力低下、反射异常和呼吸暂停等。出现(符合)下列情况者予删除：（1）生后>6 h;（2）大剂量苯巴比妥的预防性应用;（3）先天畸形;（4）其他颅内损伤、严重颅内出血、颅骨骨折;（5）严重脏器功能不全，如心力衰竭、休克、肺动脉高压及出血倾向;（6）严重贫血。符合入选标准病例，随时与上海试验中心联系，决定随机进入SHC组或对照组。SHC组告知患儿家属同意并签字。

    本组共54例患者符合足月儿HIE重度诊断标准，随机均分为选择性头部亚低温（SHC）组和对照组，并在出生后<6 h入院治疗。2组胎龄、体质量、头围、Apgar评分、血气分析等具可比性（t检验，P>0.05,表1）。 表 1对照组和SHC组患儿治疗前临床基本资料n=27.除Apgar评分为例数外，表中数据为x±s.SHC：选择性头部亚低温；BE：碱剩余；PCO2：二氧化碳分压；1 mmHg=133.3 Pa.

    1.2方法2组均维持良好的通气，维持脑和全身良好的血液灌注，维持血糖在正常高值(4.16～5.55 mmol/L),控制惊厥，降颅压及消除脑干症状(三支持三对症)治疗。

    SHC组采用选择性头部亚低温治疗。降温方法：将冷帽包住患儿头部，采用新生儿医用降温仪（YJW608?04F型，湖南衡阳无线电总厂），以鼻咽温度为温控标准，由机自动控制调整冷帽水温，维持鼻咽温度为（34±0.2）℃，持续72 h；同时监测鼓膜温度及直肠温度。在开始实施亚低温时，关闭辐射床20～30 min以加速冷却，在肛温<35.5 ℃时重开辐射床。停止头部亚低温治疗后自然复温，必要时给予远红外辐射复温。对照组则不进行亚低温治疗。2组均常规应用1.6二磷酸果糖、复方丹参营养神经药，10～14 d为一疗程，均无用高压氧治疗。治疗过程中，均持续进行心电监护，于进入治疗0，12，24，48，72，96 h各记录监测值1次。

    治疗观察至96 h为有效病例。亚低温组有效病例21例，对照组有效病例20例。

    1.3监护指标心率、心律、呼吸频率、呼吸暂停时间、经皮氧饱和度、无创血压等。同时监测血气分析及电解质、肝功能、肾功能、血糖每天1次。治疗1周内完成脑电图检查，2周内完成头颅CT检查。

    1.4统计学处理计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料采用卡方检验。应用SPSS 13.0 统计软件进行统计学处理。P<0.05为差别有统计学意义。

    2结果

    2.1亚低温实施SHC组鼻咽温度降至34 ℃所需时间为（50±20）min；降温初期鼻咽?直肠温差为(1.5±0.3)℃，降温至72 h鼻咽?直肠温差为(0.5±0.1)℃。对照组鼻咽、鼓膜、直肠温度均维持36.0～37.5 ℃。

    2.2安全性评价2组治疗后均未出现严重心律失常、静脉血栓、硬肿等严重不良反应，不同时间心率、呼吸、血压、血气、电解质检测结果见表2，3。

    2.32组治疗中均有出现电解质、肾功能、心功能、血液系统异常及感染病例等不良情况见表4。

    2.4转归入院<96 h，对照组放弃治疗4人，死亡3人；SHC组放弃4人，死亡2人。 庄德义等：选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的安全性表3治疗后不同时间2组患儿血气和电解质的变化表 4治疗期间2组患儿一般不良情况SHC：选择性头部亚低温.除平均心率和平均血小板外，表中数据为例数.

    3讨论

    HIE是指围产期窒息导致脑的缺氧缺血性损伤，根据病程可分为原发性损伤和继发性损伤，后者始于生后6～8 h，可持续数周，表现为神经细胞的坏死和凋亡。SCH疗法是指采用人工诱导方法将体温下降2～5 ℃，以达到目的。与其他治疗方法相比SHC治疗具有安全、简捷、实用和有效等优点，是最有可能向临床推广的神经保护措施。自20世纪90年代以来，多中心、随机对照亚低温治疗新生儿HIE的临床研究证实了其应用的安全性和有效性，并且减少了新生儿HIE引起的神经系统后遗症的发生率和致残程度〔4?8〕。其可能的作用机制为：（1）降低脑组织氧耗量，减少脑组织乳酸堆积；（2）保护血脑屏障，减轻脑水肿；（3）抑制乙酰胆碱、儿茶酚胺以及兴奋性氨基酸等内源性毒性物质对脑细胞的损害作用；（4）减少钙离子内流，阻断钙对神经元的毒性作用；（5）减少脑细胞结构蛋白破坏，促进脑细胞结构和功能修复；（6）减轻弥漫性轴索损伤。

    目前，治疗性低温分为轻度低温(35～33 ℃)、中度低温(32～28℃)和深度低温(27～17 ℃)，中度和轻度的低温统称为亚低温。动物实验研究发现,体温<32 ℃易引起全身不良反应，如低血压、肺动脉高压和严重的心律失常等心血管系统并发症；出血或静脉血栓的形成、血小板（PLT）减少和弥散性血管内凝血（DIC）等凝血功能异常；由于适度低温可抑制免疫功能，使严重感染的发生率增加；另外适度低温还可导致内环境失调，如电解质失衡、高血糖或低血糖、酸碱失衡、肝功能和肾功能异常。尽管低温的脑保护作用与降温幅度有关，但考虑到可能出现的不良反应，目前多采用33～35 ℃亚低温治疗。小规模的临床研究也表明，SHC治疗新生儿HIE在临床上是可行的和具有脑保护趋势，且相对安全。但小规模的临床研究报道仅能发现常见的或严重的不良反应，而且缺氧缺血性脑损伤(HIBD)患儿本身也可以出现多器官的功能损害，因此尽管统计学上没有发现SHC与常温治疗在不良反应方面的差别，但还不能证明其是否安全[9?11]。因此SHC用于治疗新生儿HIE临床应用推广之前，进行安全性的研究是必须的。

    本组资料中，治疗期间SHC组患儿的心率比对照组下降20～30 min-1，但心率均>80 min-1，随温度的恢复心率也逐渐恢复；血清K+、Na+和Ca2+均值、低钾血症或高钾血症、低钠血症、低钙血症、低血糖和高血糖的发生率2组比较差别无统计学意义，提示SHC治疗新生儿HIE不会导致内环境紊乱。尿素、肌酐均值和异常发生率、尿量减少的发生率2组比较无统计学意义，提示 SHC对肾功能无显著影响。PLT均值和PLT减少的发生率2组间无统计学差异，提示SHC对PLT无显著影响。

    亚低温疗法最大的副作用为硬肿及弥散性血管内凝血(DIC)[5]。笔者的研究表明，在SHC治疗期间无一例患儿出现硬肿、DIC、大静脉血栓、难于纠正的低血压和肺动脉高压。2组患儿主要死亡原因均为重度脑病、呼吸衰竭等，但差别无统计学意义，提示SHC治疗新生儿HIE没有严重的不良反应，说明SHC结合全身轻度低温(直肠温度维持在34.5～35 ℃),维持72 h,治疗足月新生儿HIE是可行和安全的。

【】
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