阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血浆ghrelin水平的变化及其意义

【摘要】  探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患者血浆生长激素释放肽（ghrelin）水平的变化及意义。方法：选取从2005年12月至2006年11月期间在我院睡眠监测中心初次就诊的男性患者50例，根据呼吸暂停低通气指数（AHI）及体质量指数（BMI）分为OSAHS组（30例，OSAHS并肥胖患者）和单纯肥胖者组（20 例，单纯肥胖者）。另选取健康成人20例，设为对照组。所有受试者均接受多导睡眠仪监测，采用放射免疫法测定血浆ghrelin含量。结果：OSAHS组血浆ghrelin水平显著高于单纯肥胖组及正常对照组[分别为（652.8±68.3）、（266.2±54.3）、（47.22±6.82）pg·ml-1，P<0.01]。OSAHS组血浆ghrelin水平与AHI呈正相关（r=0.694，P<0.01），与最低血氧饱和度（LSaO2）、平均血氧饱和度（MSaO2）呈负相关（r分别为-0.646、-0.673，P<0.01）。OSAHS组血浆ghrelin水平与BMI无相关性（r= 0.041，P>0.05）。结论：OSAHS患者血浆ghrelin水平增高，且与其严重程度相关，与BMI无相关性，ghrelin可能在OSAHS的发生过程中起重要作用。

【关键词】  阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 生长素释放肽 呼吸暂停低通气指数 体质量指数

    阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea?hypopnea syndrome, OSAHS)是一种由于睡眠期间反复低氧和睡眠结构紊乱,引起白天嗜睡、心脑肺血管并发症乃至多脏器损害的疾病，严重影响患者的生活质量和寿命。据统计，OSAHS 在中年男性中的患病率为4% 9%,在女性中为1％ 2％，对社会造成了极大的负担[1]。肥胖是OSAHS最显著的易患因素之一。资料显示，OSAHS患者多患有肥胖症[2],并且OSAHS 患者较同样肥胖的非OSAHS 个体来说，体质量更容易发生增长[3],而肥胖患者中OSAHS 发病率亦达到了40％以上[4],说明肥胖与OSAHS 之间关系密切。现普遍认为两者互为因果，能够相互促进。

    近年来发现，生长素释放肽（ghrelin） 是一种生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue receptor, GHS?R)的内源性配体，能影响食欲和能量平衡，具有调节体质量和能量平衡的作用[5]，目前还发现其对呼吸节律、肺功能均产生影响[6]。因此，我们推测ghrelin可能参与了OSAHS以及OSAHS合并肥胖的发生发展过程。本研究拟通过检测OSAHS 患者血浆ghrelin 和呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index, AHI）、体质量指数（BMI）的相关性，进一步了解OSAHS的发生、发展的病理生理过程，从而提高对OSAHS 及其合并症的防治水平。

    1  对象与方法

    1.1  研究对象

    选取从2005 年12 月至2006年11月期间在我院睡眠监测中心初次就诊的50例男性患者，根据AHI及BMI 将受试者分为2组：单纯肥胖组20例，AHI<5,BMI≥28 kg·m-2；合并肥胖的OSAHS组30例，AHI≥5，BMI≥28 kg·m-2。另外选取20例健康男性（AHI<5,BMI<24 kg·m-2）设为对照组。其中OSAHS组又根据AHI 分为轻、中、重度3组。OSAHS患者诊断依据及分级标准见中华医学会呼吸病学分会诊断标准[7]。肥胖标准见我国2003年4月卫生部疾病控制司公布的“成人超重和肥胖症预防控制指南（试用）”。每组均需仔细询问病史、行生化检查，排除有临床证实的鼻塞、慢性呼吸系统疾病、心血管疾病及糖尿病。

    1.2  观察指标

    血浆ghrelin水平和睡眠监测指标。全部受试者均接受标准多导睡眠监测（中美特新Monet），记录AHI、最低血氧饱和度（LSaO2）、平均血氧饱和度（MSaO2）。测量BMI。

    1.3  测定方法

    1.3.1  血标本的采取  所有受试对象均过夜禁食12 h，次晨8点空腹抽取肘静脉血4 ml，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，摇匀后倒入加有抑肽酶（aprotinin）的试管中，再次摇匀，4 ℃离心，置-70 ℃保存待测。

    1.3.2  血浆ghrelin的测定  应用放免法批量测定血浆ghrelin水平，试剂盒由美国phoenix公司提供，所有标本严格按照说明书操作。

    1.4  统计学处理

    采用SPSS 统计软件包处理,计量数据以x-±s表示,各组间和组内均数比较采用方差分析,两变量间相关研究采用线性相关分析。P<0.05表示差异有统计学意义,P<0.01表示差异有显著统计学意义。

    2  结    果

    2.1  各组研究对象基本情况比较

    各组研究对象基本情况如表1中所示。OSAHS组与单纯肥胖组间BMI差异无统计学意义（P>0.05）。3组间及OSAHS轻、中、重度组间年龄相比差异均无统计学意义(均P>0.05）。表1  各组研究对象基本情况比较

    2.2  血浆ghrelin水平测定结果

    OSAHS组血浆ghrelin水平[（652.8±68.3）pg·ml-1]显著高于单纯肥胖组[（266.2±54.3）pg·ml-1, P<0.01]、正常对照组[（472.2±68.2）pg·ml-1, P<0.01]。单纯肥胖组血浆ghrelin水平低于正常对照组（P<0.01）。

    将30例OSAHS患者按AHI水平分组后比较，发现重度组[（710.9±49.6）pg·ml-1]与轻、中度两组血浆ghrelin水平比较差异有统计学意义[（561.9±16.6）pg·ml-1, P<0.01;(620.0±50.9)pg·ml-1, P<0.01]，轻、中度组比较，血浆ghrelin水平差异无统计学意义（P<0.05）。

    2.3  OSAHS 患者血浆ghrelin与各睡眠监测指标及BMI相关性分析

    相关性研究显示OSAHS 患者血浆ghrelin 水平与AHI 呈正相关（r=0.694，P<0.01），与LSaO2、MSaO2呈负相关（r分别为-0.646、-0.673，P<0.01）。OSAHS患者血浆ghrelin水平与BMI无相关性（r=0.041，P>0.05）。

    3  讨    论

    Ghrelin是一种GHS?R的内源性配体,1999年由Kojima等[5]利用免疫组化的方法从小鼠和人的胃内分泌细胞以及下丘脑弓状核中分离出来，因其能促进生长激素释放而命名。它是28个氨基酸组成的3位丝氨酸酰基化的多肽,主要由胃底分泌,后来发现下丘脑、肠道、肾脏和胎盘也有少量ghrelin分泌[8?10]；其受体在脑、心脏、肺、胰腺、肠、脂肪组织及肾脏中都有分布,并具不同亚型[11]，广泛的受体分布决定了ghrelin 具有广泛的生物学效应。

    在动物模型和人体中，均已发现ghrelin是种能影响体质量、能量平衡、饮食行为的激素。另外，Weikel等[12]通过给受试者静脉内注射ghrelin，观察其对睡眠EEG的影响，他们发现，注射ghrelin后整个睡眠过程中慢波睡眠增加，这个实验结果说明，ghrelin是个内源性睡眠促进因子。有研究发现，ghrelin可以促进慢波睡眠，缩短进入快动眼睡眠期的时间,从而延长快速眼动期,抵消睡眠形式随年龄的变化,从而改善睡眠[13]。OSAHS 患者微觉醒指数增高，深睡眠和快动眼睡眠（rapid eye movement，REM）减少，睡眠结构紊乱，提示血浆ghrelin可能在OSAHS患者中起了调节睡眠的作用。

    本研究结果显示，合并有肥胖的OSAHS患者血浆ghrelin水平显著高于单纯肥胖组和正常对照组。在OSAHS组，血浆ghrelin 水平与最低血氧饱和度呈负相关，与AHI成正相关，与BMI无显著相关性，与Harsch等的实验结果一致[14]。以上研究结果说明，ghrelin对OSAHS患者具有独立于体质量以外的单纯调节呼吸的机制存在，并且其水平与OSAHS的严重程度密切相关——OSAHS越重，血浆ghrelin水平越高。这些独立于肥胖以外的机制可能有：（1）OSAHS患者夜间睡眠结构紊乱；（2）OSAHS患者局部和全身的炎症反应；（3）OSAHS患者反复低氧血症引起呼吸系统和心血管疾病；（4）OSAHS患者易出现胰岛素抵抗状态；（5）OSAHS患者的高瘦素状态，等等。目前关于OSAHS患者与血浆ghrelin水平的相关研究较少，因此，期待更多的相关研究来说明合并有肥胖的OSAHS患者体内ghrelin水平变化的情况及ghrelin在OSAHS发病中的机制，对OSAHS及肥胖相关疾病的干预和施治将有重要意义。

【】
  [1]PAUL E. Leptin，obesity，and obstructive sleep apnea [J]. Chest, 2000,118:569?570.

[2]SMITH R, RONALD J, DELAIVE K, et al. What are obstructive sleep apnea patients being treated for prior to this diagnosis? [J]. Chest, 2002, 121: 164?172.

[3]PHILLIPS B G, HISEL T M, KATO M, et al. Recent weight gain in patients with newly diagnosed obstructive sleepapnea [J]. Hypertens, 1999,17: 1297?1300.

[4]GAMI A S, CAPLES S M, SOMERS V K. Obesity and obstructive sleep apnea [J]. Endocrinol Metab Clin North Am,2003,32: 869?894.

[5]KOJIMA M, HOSODA H, DATE Y, et al. Ghrelin is a growth?hormone?releasing acylated peptide from stomach [J].Nature, 1999, 402: 656?660.

[6]MASUDA Y, TANAKA T, INOMATA N, et al. Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats(In Process Citation) [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 276:905?908.

[7]中华医学会呼吸病学会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（草案） ［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，25：195?198.

[8]GUALILLO O, CAMINOS J E, BLAMCO M, et al. Ghrelin, a novel placental?derived hormone [J]. Endocrinology, 2001,142:788?794.

[9]PEINO R, BALDELLI R, RODRIGUEZ?GARCIA J, et al. Ghrelin induced growh hormone secretion in humans [J]. Eur J Clin Endocrinol, 2000, 143: R011?014.

[10]MORI K, YOSHIMOTO A, TAKAYA K, et al. Kidney produces a novel acylated peptide ghrelin [J]. FEBS Lett, 2000,486:213?216.

[11]PAPOTTI M, GHE C, CASSONI P, et al. Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues [J]. Clin Endocrinol Metab, 2000, 85: 3803?3807.

[12]WEIKEL J C, WICHNIAK A, ISING M, et al. Ghrelin promotes slow?wave sleep in humans [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2003, 284: E407?E415.

[13]SCHUESSLER P, UHR M, ISING M, et al. Nocturnal ghrelin levels?relationship to sleep EEG, the levels of growth hormone, ACTH and cortisol?and gender differences [J]. Sleep Res, 2005,14:329?336.

[14]HARSCH I A, KONTUREK P C, KOEBNICK C, et al. Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnoea: effect of CPAP treatment [J]. Eur Respir, 2003, 22:251?257.