慢性肾功能衰竭患者血浆脂蛋白(a)与纤溶活性的相关性

                 作者：闫智宏 朱晓波 梁庆智

【摘要】  目的：研究慢性肾功能衰竭患者血浆脂蛋白（a）与纤溶活性的关系。方法：应用酶联免疫吸附法分别测定58例慢性肾功能衰竭患者及51名健康对照者的血浆脂蛋白（a）浓度，并以底物显色法测定其组织型纤溶酶原激活剂（tPA）及其抑制物（PAI）活性。结果：慢性肾功能衰竭患者血浆脂蛋白（a）浓度和PAI活性明显升高，tPA活性明显降低；脂蛋白（a）浓度与血浆尿素氮水平、PAI活性均呈正相关；脂蛋白（a）浓度与tPA活性呈负相关。结论：肾功能对血浆脂蛋白（a）浓度起一定的调节作用，脂蛋白（a）水平的升高与纤溶活性低下有关。

【关键词】  脂蛋白(a)；慢性肾功能衰竭；纤溶酶原激活剂；纤溶酶原激活剂抑制物

    【ABSTRACT】  Objective:To investigate the correlation between plasma lipoprotein(a) levels and fibrinolytic activation in patients with chronic renal failure. Methods:The plasma lipoprotein(a) concentrations were measured by enzyme linked immunosorbent assay in 58 patients with chronic renal failure and 51 healthy objects. Plasma activity levels of tissue type plasminogen activator (tPA) and plasminogen activator inhibitor (PAI) were determined by spectrophotometric assay respectively. Results:The plasma lipoprotein (a) concentrations and activity of PAI in chronic renal failure patients were significantly higher than those control group,however plasma activity of tPA in chronic renal failure patients was significantly lower than that of control group. The plasma lipoprotein(a) concentration was significantly positive correlated with plasma BUN concentration and activity of PAI,but it was significantly negative correlated with activity of tPA.Conclusion:It indicates that renal function may contribute to regulating plasma lipoprotein(a) levels,elevating lipoprotein(a) concentration and lowering fibrinolytic activation.

    【KEY WORDS】  Lipoprotein(a);Chronic renal failure;Plasminogen Activator;Plasminogen Activator Inhibitor

    脂蛋白（a）[Lipoprotein(a)，Lp(a)]是存在于血浆中的一类正常脂蛋白，脂质成分与LDL相似，而载脂蛋白（apo）成分为apoB100和特征性的apo(a)，二者以二硫键相连。Lp(a)与心脑血管疾病的关系已得到普遍认同[1]。由于慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍存在脂代谢紊乱，且为心脑血管疾病高发人群[2，3]。故Lp(a)与CRF的关系日益受到人们的关注。已有研究发现CRF患者血浆中的Lp(a)水平也升高[2，3]，但CRF患者血Lp(a)升高的原因以及高Lp(a)水平是否参与肾脏病变过程鲜有报道。本文观察CRF患者血浆Lp(a)浓度与组织型纤溶酶原激活剂（tPA）及其抑制物（PAI）活性的变化，探讨其临床意义。

    1  资料与方法

    1.1  研究对象  经临床和病理确诊的CRF患者58例(BUN＞22mmol/L,Scr＞445μmol/L)，其中男30例，女28例，年龄（42±18）岁；均无糖尿病及急性感染。所有患者均未服用皮质激素、免疫抑制剂及降脂药物。健康对照组51例，为无心脑血管疾病、肝肾疾病、糖尿病、血液病、肿瘤及炎症的健康查体者和志愿者，其中男27例，女24例，年龄（45±12）岁。

    1.2  检测方法  所有研究对象均于清晨空腹状态下取静脉血，一部分与0.1%EDTA?Na2以9∶1体积混合抗凝后，立即低温离心分离血浆，-20℃保存，用来测定Lp(a)浓度。其余部分置入预先冰浴的硅化试管中，立即低温（0℃～4℃）离心分离血浆。取一部分血浆直接保存于-30℃，用于测定PAI活性；另一部分血浆先用等体积1.0mol/L乙酸钠（pH3.9）缓冲液酸化，再保存于-30℃，用于测定tPA活性。tPA及PAI活性测定采用发色底物显色法（试剂盒由上海医科大学分子遗传学研究室提供）。Lp(a)浓度测定采用酶联免疫吸附法（ELISA法）（试剂盒由北京老年医学研究所提供）。同时采用酶法分别测定了血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL?C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL?C）、甘油三脂（TG）和总胆固醇（TC）的含量，试剂盒由院生物物理研究所提供，具体操作见各检测试剂盒。

    1.3  统计学处理  实验数据采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两样本均数比较的t检验，其中Lp(a)的比较用对数转换后再作分析。血浆Lp(a)浓度与tPA、PAI活性的关系采用直线相关分析。用SPSS10.0统计软件进行数据处理。

    2  结果

    2.1  CRF组和正常对照组各项指标比较  两组血浆Lp(a)水平、tPA和PAI活性及其他各项检测结果见表1。两组的年龄、性别构成差异均无显著性。CRF组血浆BUN、Scr、LDL?C、TG、TC、Lp(a)水平和PAI活性均显著高于正常对照组，而tPA活性显著低于正常对照组，统计学检验差异具有显著性。

    2.2  CRF组Lp(a)浓度与其他各项指标的相关性分析  两组血浆Lp(a)浓度与其他各项指标的相关分析结果见表2。直线相关分析表明，CRF组Lp(a)浓度与BUN、Scr和PAI活性呈显著正相关，与tPA活性呈显著负相关。除此之外，未发现Lp(a)浓度与其他血脂指标：LDL?C、HDL?C、TG、TC有相关关系。2005年10月闫智宏等：慢性肾功能衰竭患者血浆脂蛋白（a）与纤溶活性的相关性第5期2005年10月河北北方学院学报（医学版）第5期表1  CRF患者与健康人血浆Lp(a)浓度、tPA和PAI活性及其他检测结果比较表2  Lp(a)浓度与其他各项指标的相关性分析

    3  讨论

    高脂血症是慢性肾功能衰竭、各类慢性肾小球肾炎、CRF等最常见的表现。众多国内外学者认为它与肾小球疾病的慢性进展有关，并认为肾小球硬化与冠脉硬化的形成具有相似的机制。Lp(a)是动脉粥样硬化的独立危险因素，然而对其在肾脏疾病中的作用却缺乏应有的研究。本研究显示CRF患者血浆Lp(a)浓度明显高于健康人，Lp(a)增高与年龄、性别、LDL?C、HDL?C、TG、TC等无关，与肾功能不全指标尿素氮、肌酐呈正相关。提示Lp(a)浓度的增高可能与肾功能损害有关，与Kronenbery F等[4]报道一致。关于CRF患者血中Lp(a)增高的原因不清楚。Lp(a)主要由肝脏合成，其血浆水平由其合成率来调节。CRF患者常有低蛋白血症，所以推测其Lp(a)浓度升高与尿蛋白排出量增加、使肝脏代偿性合成增加有关，包括其他脂质成分增高[5]。本文结果显示：CRF患者血中TG、TC、LDL?C、Lp(a)均明显高于对照组，支持这一观点。因此我们推测CRF患者血Lp(a)升高既和肝脏代谢性合成增加有关，也和肾脏功能损害有关。

    已发现存在于Lp(a)中的apo(a)结构与纤溶酶原同源，故有研究者推断Lp(a)可能结合到纤溶酶原受体或纤维蛋白那样的大分子上，对纤溶酶原激活为纤溶酶有抑制作用，因而使纤溶酶原不能发挥其溶解纤维蛋白凝块的作用。再加上Lp(a)颗粒携带的胆固醇结合到血管损伤部位，因此它不仅促进动脉粥样硬化的形成，也阻碍血管内血凝块的溶解[6，7]。本研究显示CRF患者tPA活性明显降低，PAI活性明显升高，且血浆Lp(a)浓度与tPA活性显著负相关，与PAI活性显著正相关。提示：CRF患者血浆Lp(a)浓度的升高与纤溶活性低下有关。我们认为Lp(a)不仅直接干扰tPA对纤维蛋白的溶解，而且通过增加内皮细胞对PAI的合成与释放，间接抑制tPA活性，进而导致血管内皮细胞表面血栓的形成。这可能是CRF患者心脑血管疾病发病率升高的原因之一。高凝状态是CRF的又一症状，CRF患者体内凝血功能亢进加速了血栓形成，这可能是CRF患者心脑血管疾病发病率升高的另一因素。

    血浆Lp(a)浓度升高为心脑血管疾病的独立危险因素，CRF患者血浆Lp(a)浓度升高，纤溶活性降低，两者具有相关性，且均与肾功能损害指标相关。因此我们认为高血浆Lp(a)浓度还是CRF并发心脑血管疾病的独立危险因素，CRF患者血浆Lp(a)浓度可预测其心脑血管疾病发生的危险性。对CRF患者应尽早应用抗凝、溶栓药物，有可能预防血栓形成，减少心脑血管病的发生。

【】
  1 Scanu AM.The role of lipoprotein(a) in the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular disease and its utility as predictor of coronary heart disease events/[J/].Curr Cardiol Rep,2001,3(5):385?390

2 Iliescu EA,Marcovina SM,Morton AR,et al.Apolipoprotein(a) phenotype and lipoprotein(a) level predict preritoneal dialysis patient mortality/[J/].Perit Dial Int,2002,22(4):492?499

3 Nakamura S,Sasaki O,Nakahama H,et al.Clinical characteristics and survival in end-stage renal disease patients with arteriosclerosis obliterans/[J/].Am J Nephrol,2002,22(5?6):422?428

4 Kronenbery F,Trenkwalder E,Lingenhel A,et al.Renovascular arteriovenous differences in Lp(a) plasma concentrations suggest removal of Lp(a) from the renal circulation/[J/].J Lipid Res,1997,38(9):1755?1763

5 Stenvinkel P,Heimburger O,Tuck CH,et al.Apo(a)?isoform size,nutritional status and inflammatory markers in chronic renal failure/[J/].Kidney Int,1998,53(5):1336?1342

6 Gotto AM.The new cholesterol education imperative and some comments on niacin/[J/].Am J Cardiol,1998,81(4):492?494

7 Thogersen AM,Jansson JH,Boman K,et al.High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women:evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor/[J/].Circulation,1998,98(21):2241?2247