乙肝病毒携带者和慢性乙肝抗病毒治疗及疗效与非特异性免疫激活药物选择应用的关系
作者：韩祖良 孙渝生 李欣其
关键词；乙肝病毒携带者 慢性乙型肝炎 拉米夫定 草分枝杆菌F.U.36 药物同步联合应用 野生型乙肝病毒突变成为前-C区变异株
论文摘要：目的 以药物单独应用和药物联合应用的方式，探索乙肝病毒携带者和慢性乙型肝炎患者获取HBV-DNA转阴的疗效与非特异性免疫激活药物选择应用的关系；方法 将255例HBeAg阳性和阴性的乙肝病毒携带者和慢性乙型肝炎患者随机分成2组；观察拉米夫定和草分枝杆菌F.U.36与中药（A组）和拉米夫定与中药（B组），对HBV-DNA的疗效作用，以及疗效的安全性问题等，疗程3个月，追踪观察9个月；结果1）B组对慢性乙型肝炎HBV-DNA的转阴率，显著地高于对乙肝病毒携带者的疗效，P＜0,01；2）A组对慢性乙性肝炎HBV-DNA的转阴率，显著地高于B组的转阴率，P＜0,01；3）A组对HBeAg阴性的乙肝病毒携带者HBV-DNA的转阴率，显著地高于B组和HBeAg阳性的乙肝病毒携带者的转阴率，P＜0,01等，治疗过程未见有任何不良的反应；结论 非特异性免疫激活药物的选择应用与HBV-DNA获取转阴的疗效有关，HBV-DNA获取转阴的疗效与谷丙转氨酶获得复常的结果有关，进而获得了构成谷丙转氨酶异常的原因与非特异性免疫应答状态发生变化的结果有关，抗HBV治疗获取HBV-DNA转阴的疗效与非特异性免疫应答能力获得提高或改善的结果有关等。
Abstract：Purpose asymptomatic carriers, chronic hepatitis B HBV-DNA to obtain the effect of negative results, with the drug alone or the relationship between the drug combination;Methods 255 cases will be positive and HBeAg-negative hepatitis B virus carriers and chronic hepatitis B were randomly divided into 2 groups; observation of lamivudine and Mycobacterium phlei FU36 and traditional Chinese medicine (A group) and lamivudine with traditional Chinese medicine (B group ), on the efficacy of HBV-DNA, as well as the efficacy of the security issues and so on, treatment 3 months, 9 months follow-up; Results 1）B group patients with chronic hepatitis B HBV-DNA to obtain the negative rate, significantly higher than that of the efficacy of asymptomatic carriers, P <0,01 2) A group patients with chronic hepatitis B HBV-DNA to obtain the negative rate, significantly higher than that of the negative rate of B group, P <0,01;3) A group of HBeAg-negative asymptomatic carriers of HBV-DNA negative rate，significantly higher than the B group and HBeAg-positive asymptomatic carriers negative rate, P <0,01 etc。The whole course of treatment not known to have any adverse reaction; Conclusions Non-specific immune activation of the choice of drug applications, with HBV-DNA to obtain the effect of negative results, HBV-DNA to obtain the effect of negative results, with alanine aminotransferase obtained the results returned to normal，and then was abnormal alanine aminotransferase reasons, with non-specific immune response of the state of the result of a change, anti-HBV treatment of HBV-DNA to obtain the effect of negative results, with non-specific immune response was to increase capacity or improve the outcome-related。
Key words asymptomatic carriers, chronic hepatitis B, lamivudine, Mycobacterium FU36, simultaneous combination of drugs, wild-type hepatitis B virus pre-C mutation in the district as a mutant。
乙型肝炎是一种对人类健康构成严重危害的传染性疾病，我国现约有1.2亿乙肝病毒携带者（AsC）和2800万慢性乙型肝炎(CHB)患者，每年有23.7万人死于CHB，肝硬化或肝癌【1】，其中由于乙肝病毒（HBV）感染并导致肝病发生的原因与HBV-DNA的存在结果有关，因此抗HBV治疗清除HBV-DNA对防范AsC进展成为CHB，以及相关性肝病的发生具有非常重要的临床意义。拉米夫定作为核苷类的抗HBV药物，虽然具有显著抑制HBV复制的作用, 并对肝脏坏死和炎症的改善，延缓肝纤维化的发生，以及提高HBeAg血清转换等有一定的作用【2-5】，但是由于拉米夫定单独应用存在有至少需要持续应用1年以上，长期应用易发生YMDD型变异，停药后易出现HBV-DNA反弹，以及HBeAg血清转换率低等的问题，而与其它抗HBV药物或免疫调节药物联合应用又无明显提高抗HBV治疗的疗效作用【6-10】，所以现时抗HBV治疗呈现对HBV-DNA的疗效并不另人满意。更缺乏有效的药物和治疗方法解决AsC抗HBV治疗的问题。依此，我们以AsC进展成为CHB认为与特异性免疫耐受被部分打破的结果有关，但实际与临床展示的HBV感染的转归过程，以及呈现的疗效表现并不完全相吻合的表现为依据，选择应用拉米夫定与中药和拉米夫定和草分枝杆菌F.U.36与中药的治疗方式，对AsC和CHB抗HBV治疗获取HBV-DNA转阴的疗效与非特异性免疫激活药物选择应用的关系进行了比对观察研究，现将初步的研究结果简要介绍如下：
材料与方法
一、临床资料
255例AsC和CHB为2005年1 -8月本院的门诊患者，其中男性157例，女性98例，年龄最大的为55岁，最小为14 岁，平均年龄为28.3岁，血中HbsAg 阳性持续时间超过6个月，其中1）HBeAg阳性的AsC为66例，HBeAg阴性的AsC为63例，HBeAg阳性的CHB为63例，HBeAg阴性的CHB为63例，2）HBV-DNA载量；66例HBeAg阳性的AsC为107.35±0.55，63例HBeAg阴性的AsC 为104.89.±0.49，63例HBeAg阳性的CHB为106.21.±0.59，63例 HBeAg阴性的CHB 为104.54.±0.63，3）ALT正常的有108例，ALT＜1×ULN有21例，ALT＞2×ULN126例，全部患者半年内未进行过抗HBV治疗，治疗前未并发有其它慢性感染性疾病等。
二、观察内容及项目
1、采用FQ-PCR法检测HBV-DNA拷贝数试剂盒及操作由中山大学达安基因诊断中心提供及协办，正常标准为<1000copies/ml。
2、应用ELISA法测定HbsAg、抗-HBs、HbeAg、抗-Hbe、抗-HBc，试剂盒由上海科华公司提供，以阳性或阴性表示结果。
3、采用日本CL-8000全自动生化分析仪测定谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）总胆红素（TB）等，试剂盒由上海科华公司提供，正常的标准；ALT为0-40U/L，AST为0-40U/L，TB为5.1-21umol/L。
三、治疗方法
A组；拉米夫定（由葛兰素史克公司提供） 100mg 口服 1 次/日，草分枝杆菌F.U.36（由成都金星健康药业有限公司生产）1.72mg 肌肉注射 隔日一次,1号中药协定处方 煎服 每日一剂（由本院配制），疗程为3个月。
B组：拉米夫定 100mg 口服 1 次/日，1号中药协定处方 煎服 每日一剂，疗程为3个月。
四、疗效判定标准
显效：HBeAg血清转换与/或HBV-DNA转阴，及肝功能复常
有效：HBeAg转阴，或HBV-DNA降低幅度＞2 log10或转阴，或肝功能复常
无效：HBeAg阳性，HBV-DNA降低幅度＜1 log10，肝功能仍处在异常的状态
五、统计学处理
数据用X±S表示，率的比较采用T测验
结果
一、B组对ALT＜1×ULN的31例和32例HBeAg阳性和阴性的AsC无一例获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于ALT＞2×ULN的HBeAg阳性和阴性的CHB则分别有10/33例(30.30%)和9/34例(26.47%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，相同的治疗方法对AsC和CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义（P＜0.01）的原因，显示与ALT水平状态有关，结果见表1。
表1；B组对HBV-DNA的疗效与ALT水平状态的关系
ALT HBV-DNA
例数 ＜1×ULN ＞2×ULN 复常数 阳性数 转阴率（%）
HBeAg（+）AsC 31例 4例 — 1例 31例 0例(0.00)
HBeAg（-）AsC 32例 6例 — 0例 32例 0例(0.00)
HBeAg（+）CHB 33例 — 33例 13例 33例 10例（30.30）
HBeAg（-）CHB 34例 — 34例 10例 34例 9例(26.47)
二、B组对ALT﹥5ⅹULN的HBeAg阳性和阴性的CHB有8/10例（80.00%）和8/9例（88.88%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于ALT＜5ⅹULN的HBeAg阳性和阴性的CHB仅有2/23例(8.69%)和1/25例(4.00%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，相同的治疗方法对CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义（P＜0.01）的原因，显示与ALT异常的水平状态有关，结果见表2。
三、B组对HBeAg阳性的CHB有10/33例(30.30%))获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于HBeAg阴性的CHB也有9/34例(26.47%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，相同的治疗方法对不同类型的CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效无统计学意义（P＞0.05）的原因，显示HBV-DNA获取转阴的疗效与HBeAg的存在结果无关，与ALT处在异常状态的结果有关，结果见表2
四、B组对HBV-DNA载量＞105的HBeAg阳性和阴性的CHB 分别仅有2/18例和1/13例获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对HBV-DNA载量＜105的HBeAg阳性和阴性的CHB 则分别有8/11例和8/21例获取有HBV-DNA转阴的疗效，同样的治疗方法对相同类型的CHB 抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义（P＜0.01）的原因，显示与HBV-DNA载量有关，结果见表7
五、A组对HBeAg阳性和阴性CHB分别有23/30例(76.66%)和24/29例(82.75%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组对HBeAg阳性和阴性的CHB分别仅有10/33例(30.30%)和9/34例(26.47%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对相同类型的CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义（P＜0.01）的原因，与非特异性免疫激活药物的选择应用的结果有关，结果见表2
六、A组对ALT﹥5ⅹULN的HBeAg阳性和阴性CHB分别有10/11例（90.90%）和8/8例（100%），而B组也分别有8/10例（80.00%）和8/9例（88.88%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对相同类型的ALT﹥5ⅹULN的CHB抗HBV治疗呈现对HBV-DNA的疗效无统计学意义（P＞0.05）的原因，虽然显示与ALT处在显著异常状态的结果有关，与非特异性免疫激活药物的选择应用无明显的相关性，但是A组对ALT＜5ⅹULN的HBeAg阳性和阴性CHB分别有13/19例(68.42%)和16/21例(76.19%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组则分别仅有2/23例（(8.69%）和1/25例（4.00%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对相同类型的ALT＜5ⅹULN的CHB抗HBV治疗呈现对HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义（P＜0.01）的原因，显示与ALT无明显的相关性，与非特异性免疫激活药物的选择应用则又有显著的相关性，结果见表2
表2；A组和B组对HBV-DNA的疗效与ALT水平状态的关系
表2；A组和B组对HBV-DNA的疗效与ALT水平状态的关系
例数 ＜5×ULN HBV-DNA转阴数 ＞5×ULN HBV-DNA转阴数
A组
HBeAg阳性的CHB 30例 19例 13例 11例 10例
HBeAg阴性的CHB 29例 21例 16例 8例 8例
B组
HBeAg阳性的CHB 33例 23例 2例 10例 8例
HBeAg阴性的CHB 34例 25例 1例 9例 8例
七、A组对HBeAg阴性的AsC有25/31例（80.64%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组对HBeAg阴性的AsC无一例获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对相同类型的AsC抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义（P＜0.01）的原因，显示与抗HBV药物和非特异性免疫激活药物同步联合应用的结果有关，结果见表3。
八、A组对HBeAg阳性的CHB有23/30例(76.66%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于HBeAg阴性的CHB也有24/29例(82.75%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，相同的治疗方法对不同类型的CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效无统计学意义（P＞0,05）的原因，显示与HBeAg的存在结果无关，与ALT处在异常的状态，以及抗HBV药物和非特异性免疫激活药物的同步联合应用的结果有关，结果见表3 。
九、A组对HBeAg阳性的AsC仅有2/35例（5.71%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组对HBeAg阳性的AsC无一例获取有HBV-DNA转阴的疗效, 不同治疗方法对相同类型的AsC抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效无统计学意义（P＞0,05）的原因，显示前者仅与HBeAg的存在结果有关，后者则与未应用非特异性免疫激活药物和HBeAg两个相关因素的存在结果有关，结果见表1和表3
表3；A组对HBV-DNA的疗效与ALT水平状态的关系
ALT HBV-DNA
例数 ＜1×ULN ＞2×ULN 复常数 阳性数 转阴率（%）
HBeAg阳性的AsC 35例 6例 — 2例 35例 2例(5.71)
HBeAg阴性的AsC 31例 5例 — 5例 31例 25例(80.64)
HBeAg阳性的CHB 30例 — 30例 26例 30例 23例（76.66）
HBeAg阴性的CHB 29例 — 29例 23例 29例 24例(82.75)
十、A组对HBeAg阴性的AsC有25/31例（80.64%）获取有HBV-DNA转阴的疗效，而对于HBeAg阳性的AsC仅有2/35例（5.71%）获取有HBV-DNA转阴的疗效,相同的治疗方法对不同类型的AsC抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义（P＜0.01）的原因，显示与HBeAg的存在结果有关，结果见表4
十一、A组对ALT＜1ⅹULN的HBeAg阴性的AsC，ALT﹥2ⅹULN的HBeAg阳性和阴性的CHB分别有25/31例（80.64%），23/30例(76.66%)和24/29例(82.75%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，而B组对ALT＜1ⅹULN的HBeAg阴性的AsC，ALT﹥2ⅹULN的HBeAg阳性和阴性的CHB分别仅为无一例，10/33例(30.30%)和9/34例(26.47%)获取有HBV-DNA转阴的疗效，不同治疗方法对HBeAg阴性的AsC与HBeAg阳性和阴性的CHB抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义（P＜0,01）的原因，与ALT的水平状态和HBeAg的存在结果无关，与抗HBV药物和非特异性免疫激活药物同步联合应用的结果有关，结果见表4。
表4；不同治疗方法对AsC和CHB的HBV-DNA，HBeAg，以及ALT的疗效
HBV-DNA HBeAg ALT
阳性 转阴 阳性 转换 ＜1ⅹULN ＞2ⅹULN 复常数
A组
HBeAg（+）AsC 35例 2例 35例 1例 6例 — 2例
HBeAg（-）AsC 31例 25例 — — 5例 — 5例
HBeAg（+）CHB 30例 23例 30例 21例 — 30例 26例
HBeAg（-）CHB 29例 24例 — — — 29例 27例
B组
HBeAg（+）AsC 31例 0例 31例 0例 4例 — 1例
HBeAg（-）AsC 32例 0例 — — 6例 — 0例
HBeAg（+）CHB 33例 10例 33例 8例 — 33例 13例
HBeAg（-）CHB 34例 9例 — — — 34例 10例
十二、A组对HBeAg阳性的AsC初期有29/35例（82.85%）获取有HBV-DNA下降幅度＞2log10的有效结果，而B组对HBeAg阳性的AsC无一例获取有HBV-DNA下降幅度＞2log10的有效结果，不同治疗方法对相同类型的AsC抗HBV治疗呈现HBV-DNA有效的疗效结果存在有统计学意义（P＜0,01）的原因，显示与抗HBV药物和非特异性免疫激活药物同步选择应用的结果有关，结果见表5 ，
表5：不同时段两类治疗方法对HBeAg阳性AsC和CHB的HBV-DNA的疗效
AsC CHB
A组 1.5个月 3个月 | 例数 35 35 | 无效 6/35 29/35 | 有效 29/35 6/35 | 显效 0/35 0/35 | 例数 30 30 | 无效 12/30 7/30 | 有效 14/30 2/30 | 显效 4/30 21/30 |
4.5个月 | 35 | 28/35 | 6/35 | 1/35 | 30 | 6/30 | 1/30 | 23/30 |
6个月 B组 | 35 | 29/35 | 4/35 | 2/35 | 30 | 5/30 | 2/30 | 23/30 |
1.5个月 | 30 | 30/30 | — | 0/30 | 33 | 31/33 | — | 2/33 |
3个月 | 30 | 30/30 | — | 0/30 | 33 | 28/33 | — | 5/33 |
4.5个月 | 30 | 30/30 | — | 0/30 | 33 | 25/33 | — | 8/33 |
| 30 | 30/30 | — | 0/30 | 33 | 23 |
6个月十三、A组持续应用至疗程结束时有25/35例（71.42%）HBeAg阳性的AsC出现HBV-DNA＞1log10的反弹后果，而对HBeAg阳性的CHB和HBeAg阴性的CHB和AsC无一例出现有HBV-DNA＞1log10反弹的后果，相同的治疗方法在同样的治疗时间内呈现HBV-DNA反弹的疗效差异存在有统计学意义（P＜0,01）的原因，显示前者与ALT处在基本正常的状态和HBeAg未呈现血清转换的疗效结果有关，后者分别与终止HBeAg生成和不存在有HBeAg，以及非特异性免疫激活药物的选择应用有关，与ALT的水平状态无明显的关系，结果见表5-6 。
表6：不同时段两类治疗方法对HBeAg阴性AsC和CHB的 HBV-DNA的疗效
AsC CHB
| 例数 | 无效 | 有效 | 显效 | 例数 | 无效 | 有效 | 显效 |
|
A组 |
| ||||||||
1.5个月 | 31 | 9/31 | — | 22/31 | 29 | 7/29 | — | 22/29 |
|
3个月 | 31 | 6/31 | — | 23/31 | 29 | 7/29 | — | 22/29 |
|
4.5个月 | 3 1 | 4/31 | — | 27 /31 | 29 | 6/29 | — | 24/29 |
|
6个月 | 31 | 6/31 | — | 25/31 | 29 | 5/29 | — | 24/29 |
|
B组 |
| ||||||||
1.5个月 3个月 4.5个月
| 32 32 32 32 | 32 /32 32/32 32/32 32/32 | — — — — | 0/32 0/32 0/32 0/32 |
6个月十四、A组对HBeAg阴性的AsC和HBeAg阳性和阴性的CHB获得HBV-DNA转阴的疗效与HBV-DNA载量无明显的相关性，而B组对HBeAg阴性的AsC和HBeAg阳性和阴性的呈现HBV-DNA的疗效与HBV-DNA的载量存在有无相关性和有明显相关性的表现，不同治疗方法对相同类型的AsC和CHB因HBV-DNA载量所呈现的HBV-DNA疗效的差异存在有统计学意义（P＜0,01）的原因，与抗HBV药物与非特异性免疫激活药物同步联合应用；非特异性免疫应答状态，以及ALT的水平状态等有关，结果见表7。
表7不同HBV-DNA载量与HBV-DNA疗效的关系
|
| ＞106 | 105 | ＜105 | ||||||
|
|
| 无效 | 转阴 |
| 无效 | 转阴 |
| 无效 | 转阴 |
HBeAg（+） |
| |||||||||
AsC A组 |
| 27/35 | 27/35 | 0/35 | 5/35 | 5/35 | 0/35 | 3/35 | 1/35 | 2/35 |
AsC B组 |
| 22/30 | 22/30 | 0/30 | 8/30 | 8/30 | 0/30 | 4/30 | 4/30 | 0/30 |
CHB A组 |
| 6/30 | 2/30 | 4/30 | 13/30 | 1/30 | 12/30 | 10/30 | 3/30 | 7/30 |
CHB B组 |
| 4/33 | 4/33 | 0/33 | 18/33 | 16/33 | 2/33 | 11/33 | 3/33 | 8/33 |
HBeAg（-） |
| |||||||||
AsC A组 |
| 1/31 | 1/31 | 0/31 | 12/31 | 1/31 | 11/31 | 18/31 | 4/31 | 14/31 |
AsC B组 |
| 4/.32 | 4/32 | 0/32 | 6/32 | 6/32 | 0/32 | 22/32 | 22/32 | 0/32 |
CHB A组 |
| 1/29 | 1/29 | 0/29 | 15/29 | 2/29 | 13/29 | 13/29 | 2/29 | 11/29 |
|
| 0/34 |
例数
例数
例数
CHB B组讨论
HBV感染并由相关性抗原诱导产生的特异性免疫耐受，与HBV感染呈现的慢性化，以及HBeAg阳性的AsC抗HBV治疗不能获得HBV-DNA转阴的疗效等的结果有关，这已被广泛的认同并成为了全球的共识，但是HBeAg阳性的AsC进展成为CHB呈现免疫状态的改变认为与特异性免疫应答（部分免疫耐受）被打破的结果有关，除了部分活动明显的CHB外，CHB持续抗HBV治疗（48周）出现了与免疫异常关系并不十分清楚的HBV-DNA获得有70%左右的高阴转率，而在同样的治疗时间内与诱导特异性免疫耐受显著相关的HBeAg则仅有7.5%的低血清转换率【11】，CHB抗HBV治疗呈现的这种疗效结果与免疫耐受（部分免疫耐受）被打破的结果并不完全相一致的原因，除了表示HBeAg阳性的AsC进展成为CHB所呈现的免疫应答与特异性免疫应答无直接关系外，HBV感染诱导特异性免疫细胞凋亡所形成的免疫耐受不能获得恢复，而祛除或减轻抑制因子的作用可以使非特异性免疫应答的状态发生改变并获得改善或恢复的结果，支持了HBeAg阳性的AsC进展成为CHB，抗HBV治疗能够使CHB获取HBV-DNA高转阴率的结果，与免疫有关的相关因素可能与非特异性免疫应答能力获得提高或改善的表现结果有关。依此我们以抗HBV药物与中药（药物单独应用）及抗HBV药物和非特异性免疫激活药物与中药同步联合应用（药物联合应用）的治疗方式，对这一假设进行了观察研究，结果发现抗HBV治疗获取HBV-DNA转阴的疗效与HBeAg阳性和HBeAg阴性，AsC和CHB，ALT＜1ⅹULN和ALT﹥2ⅹULN，HBV-DNA载量＞105和HBV-DNA载量＜ 105 ，以及药物单独应用和药物联合应用等多种因素有显著地相关性，其中与HBV-DNA获取转阴（包括HBeAg血清转换）疗效关系最为紧密的当属抗HBV药物与非特异性免疫激活药物的选择应用，主要存在有3个方面的依据；
1）对于HBeAg阳性的AsC，药物单独应用无一例呈现有HBV-DNA有效及转阴的疗效，而药物联合应用虽然最终与药物单独应用呈现对HBV-DNA无疗效作用的结果无显著性的差异；即仅有5.71%的患者获取有HBV-DNA转阴的疗效，但是治疗初期（1.5个月）则有使绝大多数病例出现HBV-DNA下降幅度＞2log10的有效结果，不同治疗方法对HBV-DNA疗效的比对研究，不仅表明了HBeAg阳性的AsC抗HBV治疗获取HBV-DNA转阴的疗效，与非特异性免疫应答能力的提高或和/或HBeAg呈现血清转换的疗效有关，而且更为重要的是由非特异性免疫低应答，HBV-DNA，HBeAg，以及特异性免疫耐受构成的HBeAg阳性的AsC，4个相关因素；即非特异性免疫低应答与HBV-DNA，HBV-DNA与HBeAg，以及HBeAg与特异性免疫耐受以“对应”关系的形式存在，并以此为基础将3种“对应”关系串联在一起构成复杂的“连环”或“连锁”的关系，形成与HBV生存有关的相互影响，相互制约，以及相互依赖的关系，构成了药物单独应用因不能解决与之存在有“对应”关系的另一相关因素的治疗问题，而药物联合应用因不能获取HBeAg血清转换的疗效（免疫背景因素不同），以及HBeAg的存在又有阻碍抗HBV治疗获取HBV-DNA转阴疗效的作用（对HBV-DNA的保护作用），是导致两种治疗方法最终均不能使HBeAg阳性的AsC获取HBV-DNA转阴疗效的原因所在。
2）对于HBeAg阴性的AsC，药物单独应用同样存在有无一例呈现有HBV-DNA转阴的疗效问题，但不同的是药物联合应用则可以使80.64%的HBeAg阴性的AsC短期内（1.5个月）即可获取HBV-DNA转阴的疗效。两种治疗方法对HBeAg阴性的AsC抗HBV治疗呈现HBV-DNA疗效的反差结果，不仅验证了抗HBV治疗获取HBV-DNA转阴的疗效仅与非特异性免疫应答和HBV-DNA两个相关因素有直接的关系，HBV-DNA构成免疫异常的表现形式与非特异性免疫处在低应答状态的结果有关，药物单独应用不能获取HBV-DNA转阴的疗效与抗HBV治疗不伴随有非特异性免疫应答能力的提高或改善的结果有关，而且更为重要的是HBV-DNA与非特异性免疫应答以“对应”关系的形式存在，形成的HBV-DNA与非特异性免疫应答即存在有相互“影响”或“制约”的关系，又存在疗效“互补”和“依赖”的关系，是药物单独和药物联合应用不能及能够使HBeAg阴性的AsC获取HBV-DNA转阴疗效的原因所在，同时也验证了HBeAg极其诱导产生的特异性免疫耐受对抗HBV治疗仅起到“影响”HBV-DNA获取转阴的疗效作用，特异性免疫耐受与AsC抗HBV治疗获取HBV-DNA转阴的疗效并不存在有“因果”关系。
3）对于HBeAg阳性和阴性的CHB，药物联合应用除基本解决了药物单独应用时存在的对HBV-DNA无转阴的疗效，疗效作用受限，以及转阴率低的问题等，结果相当于药物单独应用对谷丙转氨酶＞5×ULN 的CHB所呈现的HBV-DNA转阴的疗效外，由于ALT获得复常和感染获得康复的原因与HBV-DNA获得清除的结果有关，HBV-DNA获得清除的原因与非特异性免疫应答状态发生改变的结果有关，而非特异性免疫应答状态发生改变的原因又与ALT出现异常的结果有关，又由于HBV-DNA获得转阴的疗效需要建立在HBeAg发生血清转换的基础上，HBeAg呈现血清转换的疗效需要建立在谷丙转氨酶处在异常状态的基础上，以及谷丙转氨酶处在异常状态需要建立在非特异性免疫应答获得提高或改善的基础上，所以两方面的相关结果致使药物联合应用能够使大多数HBeAg阳性和阴性的CHB获取HBV-DNA转阴的原因或机制，除了与药物联合应用能够同步解决HBV-DNA和非特异性免疫低应答的治疗问题有直接的关系外，药物联合应用对有免疫应答的HBeAg阳性的CHB呈现为免疫强化作用，并通过促使野生型乙肝病毒突变成为前C区变异株的途径，终止HBeAg生成并呈现HBeAg血清转换的方式，解除HBeAg对抗HBV治疗的影响作用，是HBeAg阳性的CHB能够获取HBV-DNA转阴疗效的原因所在等。
综上所述HBV-DNA与非特异性免疫应答存在有“对应”的关系，是药物联合应用可以使绝大多数仅存在有这两个相关因素的HBeAg阴性的AsC和CHB获取HBV-DNA转阴的疗效，并显示与ALT水平状态无关的重要原因，而由4个相关因素构成的HBeAg阳性的AsC和CHB，应用同样的治疗方法呈现对HBV-DNA的疗效则存在有非常显著的差异，其中HBeAg阳性的CHB能够获取HBV-DNA转阴疗效的原因，与非特异性免疫应答状态发生改变，ALT处在异常的状态，以及HBeAg呈现血清转换的结果有关，而HBeAg阳性的AsC很少呈现有HBV-DNA转阴疗效的原因，显然与非特异性免疫处在低应答和ALT处在正常的状态，以及HBeAg不能获得血清转换的疗效有关。因此深入研究ALT处在正常和异常状态的HBeAg阳性AsC和CHB的免疫状态，建立相关性免疫检测指标，开发更为有效的非特异性免疫激活药物（即提升非特异性免疫的压力作用），以及模拟免疫状态的变化制定治疗方案等，将成为最终解决AsC抗HBV治疗问题的重要研究课题。
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