DAT成像技术及其应用进展

【关键词】  DAT成像；核医学；帕金森病

多巴胺转运体（dopamine transporter,DAT）成像属于脑功能成像，其最初的开发是基于帕金森病（Parkinson disease,PD）的诊断。然而随着核医学的不断，DAT成像正显示出越来越显著的应用价值。

    1  DAT的结构及功能

    DAT是位于中枢多巴胺（DA）能神经元突触前膜上的膜蛋白，由约620个氨基酸组成，相对分子质量约80 kD。DAT的结构以12个α-螺旋跨膜区为特征，每个跨膜区由20～24个氨基酸残基组成。DAT的羧基末端和氨基末端都位于胞内。DAT的氨基序列与去甲肾上腺素(NA)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸（GABA）转运体有40%～60%的同源性,根据分子结构和离子依赖性,已确定DAT与NA、5-HT和GABA的转运体同属于Na+ 、Cl-依赖性膜转运体家族［1］ 。

    在DAT的12个疏水跨膜区跨膜结构域(transmenbrane domain，TMD)中,TMD-1上的天冬氨酸(Asp)是决定其与DA的亲和力大小的结合位点,它与DA上的-NH+3成离子键结合。这一位点也是DAT与某些化合物,如毒品、成瘾药物、显像剂等相互作用的部位。TMD-7上的一些丝氨酸残基与DA的儿茶酚基团相互作用,改变这些基团可明显减少DAT与DA的结合。在胞膜内侧的DAT氨基酸序列中，含有蛋白激酶C、cAMP依赖性蛋白激酶和钙调素依赖性激酶的磷酸化位点，这些位点的磷酸化和脱磷酸化可以控制胞膜内摄作用和复原的周期，以此调节对DA的摄取［2］ 。

    DAT的功能主要是通过将DA再摄取入突触前DA能神经元的方式调节突触间隙DA的浓度，它在DA释放的时间和空间的缓冲上起了重要的作用，是多巴胺再摄取的主要途径之一。DAT直接影响突触间隙DA浓度的增高或降低,对于调节与DA系统有关的运动、学习记忆、情绪和内分泌功能具有重要意义。

    已有研究人员通过cRNA和抗体探针对DAT进行了解剖学和细胞学方面的定位，所有结果都一致表明DAT仅仅出现在合成DA的神经元中［3］。因此，DAT可作为检测DA能神经元的特异性标记。现已检测到从18岁左右开始，人类纹状体中的DAT以每十年6%～7%的速率减少［4］。

    2  DAT成像的原理及示踪剂

    DAT成像属于脑内神经递质转运体成像,主要原理是将放射性核素，如18F、11C等标记在DAT的特异性配体上,这些配体在体内与DAT高亲和力地特异结合后,通过体外显像技术，即正发射断层扫描术(positron emission tomography,PET)或单光子发射机断层扫描术(single photon emission computed tomography，SPECT)，就可以清晰地显示DAT的分布状态、密度、数量变化及功能状况，由此来判断黑质纹状体DA能神经元的变性程度。这对临床神经系统疾病的临床诊断、病因探讨、有关药物药方面的研究等具有重要价值。

    目前,人们已研制出了多种DAT示踪剂，它们主要是DAT的配体，如11C(18F)-CFT、11C-nomifensine、11C-FE-CIT、123I-PE2I和99mTc-TRODAT-1等。这些显像剂对DAT有很高的亲和力,在脑内非特异性摄取率低,脑清除率相对慢,能够直接、灵敏地反映DAT的变化信息。目前最常用于DAT-PET成像的有11C-FE-CIT和11C-PE2I，二者均能使成像具有较高的分辨率, 而且11C-PE2I还可以显示症状发生前黑质的损伤［5］。有学者对几种不同的DAT-PET显像剂作了一系列横向比较，结果发现11C-PE2I的PET成像结果与体外检测DA神经元损伤结果的相关性最好。Emond等［6］又通过大量不同的动物实验证明PE2I在检测DAT密度的降低方面有着较高的效能，因此，11C-PE2I在PD的早期诊断和疗效评估方面有着巨大的潜力。

    随着对DAT成像质量要求的不断提高和DAT成像应用范围的不断扩展，新的示踪剂正在不断地被开发，Chitneni等［7］研究发现FECT和DAT有高度的亲和力，并且18F-FECT（2′-〔(18)F〕Fluoroethyl (lR-2-exo-3-exe)-8-methyl-3-(4-chlorophenyl)-8-azabicyclo〔3.2.1〕-octane-2-carboxylate）在体内较稳定，在给药后3 h其代谢产物在血浆和大脑内的浓度均可忽略，因此18F-FECT极有可能用于经PET的DAT在体定量测定。Wuest等［8］经过研究指出18F -MCL-322〔2beta-carbo-2'-fluoroethoxy-3beta-(4-bromo-phenyl)tropane (MCL-322)〕只需一步简单的反应即可合成，它的放射性药理学数据表明其极可能成为未来用于临床人脑DAT成像的示踪剂。Saba等［9］通过对11C-LBT-999〔(E)-N-(4-fluorobut-2-enyl)-2beta-carbomethoxy-3beta-(4′-tolyl)nortropane〕和11C-PE2I的比较研究发现11C-LBT-999是在体定量测定DAT，特别是纹状体外，如中脑的DAT的放射性示踪剂中的优秀候选者。

    3  DAT成像定量分析技术

    DAT-PET成像后的分析方法到目前为止有如下几种：

    第一种是传统的感兴趣区(region of interest，ROI)分析法，是通过勾划ROI，然后计算其放射性计数并与参照区比较后得出结果。ROI半定量评估技术已被广泛用于评估纹状体及其亚区（尾状核头和壳核）部位的特异性DAT结合情况。实践中通常选择横向或斜向的平面，如沿着眶听线的横向的切面或在所有图像中选择出的相当于两侧纹状体最高摄取部位的两个层面作为ROI［10］。对数据的分析必须考虑到相应的解剖学信息，特别是基底节区内有结构损伤的区域以及被选作ROI的相关结构区域，解剖学信息可以通过CT和MRI得到。已有解剖学的研究证实了枕叶皮质和小脑中DAT的密度极低［11］，这些DAT密度降低或者缺如的区域被选定作为DAT活性的最低阈值，用于评估非特异性结合。定量化分析是通过和模板的配准，或是使用模板或MRI重叠技术进行解剖学的校正，或者是在像素的基础上精确地对应于三维的ROI而进行的。正是这些自动化的过程使定量化分析具有高度的独立性、准确性和可重复性［12］。如果有可能，ROI的定位应该建立在个体形态学的基础上，例如利用PET/SPECT与MRI的图像融合技术而实现，这在严重的DAT缺失或阻滞时检测减弱的DAT特异性结合是相当重要的。ROI分析法直观、简便，但主观性强、重复性较差，易漏掉图像间小区域像素差别。

    第二种是新近出现的统计参数图（statistical parametric mapping,SPM）分析法，其可弥补ROI分析法的很多缺陷，SPM分析法的优势在于：①以整个三维图像中的所有像素作为分析对象，获取每个像素所包含的信息并对其数值进行统计学分析，将统计学上有意义的像素提取出来得到统计推断图；②可精确配准某个像素对应的解剖学位置，并根据Talairach图谱自动确定统计有意义点的坐标和功能脑区，故具有更客观、易重复的优势；③可以对PET图像进行像素值大小的标准化处理，避免了受试者间像素总体差异(如放射性药物剂量不同等)掩盖局部像素间差异；④可与SPM内部的MRI模板进行图像融合，将显著差异的区域融合到标准MRI空间模拟图中。以图形的方式精确地显示显著性区域，并获得这些区域的统计参数。其整个分析过程可以通过专业的软件自动完成，结果较ROI法有更强的客观性和可重复性。因此，基于SPM分析的PET等功能显像已成为研究PD等变性性疾病的前沿方法。

    在进行定量分析时，应当考虑到可能造成误差的技术问题，例如头部的移动、衰减假象等。解释数据之前，应该考虑到药物间的相互作用对结果的影响。研究对象的DAT结合能力需要和同年龄的正常人对照得出。在有同年龄的正常对照时，DAT成像分辨PD患者和健康人的敏感度和特异度较无同年龄对照时都要高［13］。另外，使用相同型号的γ照相机和相同的图像评估技术也是至关重要的。如果年龄配对的数据比较可行，统计学处理需要基于正态分布，目的是判定独立观测得到的非正常的DAT结合能力。最后，对重要数据库设立对照组是非常重要的,这样便于比较不同的成像方法。

    4  DAT成像的应用领域

    4.1  疾病的诊断  由于DAT可为测定突触前DA能系统的完整性提供良好的位点，且DAT的变化比突触后膜D2受体变化更早、更敏感，因此，将DAT放射性核素显像应用于临床,可用于发生DA神经元缺失的一类疾病的诊断。临床上主要应用于PD的诊断。

    Tissingh等［14］用123I-β-CIT作为示踪剂对16例早期偏侧PD患者和10位健康者进行DAT显像研究,结果显示:PD患者双侧纹状体(包括壳核和尾状核)123I-β-CIT摄取水平均较对照组下降,而且双侧摄取变化呈不对称性；其中,患肢对侧和同侧壳核摄取水平分别下降70%和60%,而尾状核受累程度相对较轻。动物实验表明,在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）处理的猴模型尚未出现PD症状时,采用123I-PE2I（DAT的特异性配体之一）作为示踪剂行DAT-PET成像即可发现模型组纹状体/枕叶摄取比显著降低［5］。Nagai等［15］通过对非人类灵长类动物的研究，发现在出现可以观察到的震颤时，纹状体DAT活性已下降至原有水平的15%，多巴胺摄取量下降至原有水平的34%，而D2受体在实验期间未发生明显的变化，说明在体的DAT-PET成像可能成为早期诊断症状前PD及筛选PD高危人群的手段，并且通过监测自发性运动以定量地定义PD的行为征兆的阈值是有可能实现的。以上研究结果提示, DAT成像有助于PD的早期或临床前诊断。

    另外, DAT显像尚可用于监测PD 患者的病情变化。Winogrodzka 等［16］对50 例早期PD患者进行2次123I-β-CIT/SPECT扫描(扫描间期为1年)，他们发现,与初次扫描结果比较，PD患者在第2次DAT成像中纹状体/枕叶摄取比下降了8%(以壳核摄取下降为主),提示DAT成像与PD患者的病程以及病情的严重程度密切相关。在一个对113名PD患者的评估实验中，DAT密度的降低与PD的症状评分呈现出良好的相关性，信号降低的范围从Hoehn&Yahr分级(H&Y)-Ⅰ级患者的35%到H&Y-Ⅴ级患者的75%［17］。Wang等［18］对不同H&Y分级的PD患者行DAT-PET成像，受试者共53人，其中早期PD患者23人(H&Y Ⅰ-Ⅱ)，中晚期PD患者18人(H&Y Ⅲ-Ⅳ)，正常对照组12人。结果显示，和正常对照组相比，纹状体各亚区DAT与示踪剂的结合率分别由早期的70.9%(尾状核)、 46.8% (壳核前半)和24.0% (壳核后半)下降至中晚期的52.0%、34.5%和16.5%，UPDRS运动总评分与PD患者尾状核、壳核前半、壳核后半的示踪剂结合率均呈明显的负相关。

    此外，DAT-PET成像可以为PD提供新的更简便的筛查方法。Bohnen等［19］对27名PD患者和27名健康对照者进行了40种气味的鉴别试验（UPSIT），并对其行DAT-PET成像。结果显示PD患者的UPSIT得分要明显低于健康对照组(t=4.7,P<0.0001)。对个体嗅觉得分的分析指出其中以3种气味来诊断PD的精确度>75%。再以这3种气味计算出PD特异性嗅觉评分量表(UPSIT-3)。对PD患者PET数据的分析表明背侧纹状体DAT的活性和UPSIT-3(r=0.53,P=0.0027)及 UPSIT总得分(r=0.44,P=0.023)明显相关，而黑质DAT活性只和UPSIT-3相关(r=0.43,P=0.027)。由此，选择性嗅觉测试可以对可疑PD患者进行进一步的评估。

    4.2  疾病的鉴别诊断  Antonini 等［20］研究发现, PD患者壳核/小脑和尾状核/小脑11C-FE-CIT（DAT的特异性配体之一）摄取比均低于正常,而特发性震颤（essential tremor，ET）患者纹状体区摄取无异常改变；Im 等［21］采用123I-IPT作为示踪剂对20例PD患者和9例进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）患者进行DAT-PET显像,结果显示,PD组和PSP组纹状体摄取水平均下降,但前者变化更显著;而且2组患者纹状体摄取的改变模式不同,PD患者以壳核改变为主,而PSP患者纹状体各部摄取的改变程度相当。上述研究结果表明,DAT显像有助于PD与ET、进行性核上性麻痹的鉴别诊断。

    目前，以阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)和路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)为主要类型的神经变性型痴呆日益普遍。鉴于它们具有相互重叠的临床症状，对它们的鉴别诊断相对具有挑战性，需要用SPECT或PET行脑功能成像以提高诊断的准确性。在DLB中常有黑质纹状体DA能神经元的严重变性，而AD中则没有类似的变化。有针对于突触前DA能功能的自放射显影研究指出利用这一差异对死后组织进行病理检查即可分辨出DLB和AD。与此同时，多个独立研究和一个多中心研究都独立地证实：无论用SPECT或PET行DAT成像，DLB患者的图像均明显地显示DAT活性下降，而AD患者的图像则基本正常。更重要的是，突触前DA系统功能成像的最后结果和尸检所示的神经病理学检查结果高度相关，用突触前DA能功能成像鉴别DLB和AD的敏感度为88%，特异度为100%［22］。由此看来，在临床上，DAT成像技术在AD和DLB的鉴别诊断中有着较高的应用价值。

    4.3  疾病的病理学研究  DAT成像应用于疾病的病因、发病机制及病理过程方面的研究始于近几年。

    PD的病因非常复杂，其中年龄因素被认为是重要的一方面。Panzacchi等［23］利用DAT成像对早发PD（EOPD）和迟发PD（LOPD）患者的黑质纹状体的DA能神经元进行检测，通过ROI法和SPM2软件对数据进行分析。结果发现EOPD和LOPD均见双侧非对称的明显的DAT活性下降。值得注意的是，DAT结合降低的部位及严重程度与运动临床评分的严重程度及不对称性明显相关，而与年龄并无相关关系。

    PD患者中抑郁和焦虑的发病率较高，但原因尚未明了。研究人员使用11C-RTI分别对8名伴有抑郁的PD患者和12名不伴有抑郁的PD患者进行PET成像。结果显示伴有抑郁的PD患者的示踪剂结合情况在蓝斑和边缘系统的几个区域，包括前扣带回皮质、丘脑、杏仁核和腹侧纹状体，较不伴有抑郁的PD患者明显降低。PD患者焦虑的严重程度和这些区域的11C-RTI结合情况呈负相关，而情感淡漠只和腹侧纹状体的结合呈负相关［24］。由此说明PD患者的抑郁和焦虑可能与边缘系统中DA能和NA能神经支配的缺失有关。

    在对注意缺陷多动障碍(ADHD)的病理机制的研究中，DAT成像也起了举足轻重的作用。ADHD中儿童的运动亢进注意缺陷是基于DA传递过程的变更的假设是以遗传学的研究和精神兴奋药物的效能为基础的。以前的PET和SPECT的研究表明ADHD时存在基底节区DA标记物结合情况的变化，但神经化学物质失衡所引起的功能变化尚未明确。有学者为确定ADHD患者DAT、D2受体的活性和其运动亢进、认知功能下降之间的关系进行了研究。研究以12名ADHD患者和10名健康对照为对象，对其进行DAT成像和D2受体成像，注意力和运动情况通过持续性注意试验(continuous performance task，CPT)和运动测量两种方法测定。结果显示ADHD患者中脑DAT活性低于正常对照组，右侧尾状核D2受体的活性增高和增多的活动明显相关。这表明ADHD中DA通路的变化可能正是其症状的基础［25］。2007 年又有学者用DAT-PET进行了进一步的研究，结果证明ADHD患者纹状体DAT结合情况的确有异常，DAT功能的失调是ADHD病理改变中的一个重要方面［26］。

    此外，DAT成像还可以用于一些较罕见疾病的病理研究。运动和认知障碍在青年型肌阵挛性癫疒间(juvenile myoclonic epilepsy，JMD)中很常见，但机制尚未明确。Ciumas等［27］通过对12名JMD患者和12名对照进行DAT成像，结果发现患者在黑质和中脑均有DAT活性的降低，并且中脑中降低的DAT活性与患者的运动及意识障碍存在明显的相关关系，纹状体和前额叶的DA信号异常，并且该异常与发生于JMD发作间期的功能失调有关。这一发现为JMD的病理机制添加了新的理论。Cilia等［28］对1例病因不明的进展性共济失调(idiopathic progressive ataxia)及腭肌震颤(palatal tremor)患者的DAT-PET图像、FDG-PET图像及MRI图像进行了分析，发现自发性的腭肌震颤病理变化累积齿状核-红核-橄榄核通路，并且同时存在DA能神经功能的失调。Müller-Vahl等［29］对一对患舞蹈病-棘红细胞增多症(Chorea-acanthocytosis)的双胞胎进行了MRI脑受体及DAT成像。结果显示舞蹈病-棘红细胞增多症的主要病改变位于纹状体，包括微观结构的改变、DA能神经递质及其代谢的改变。以上发现在对这些疾病的方面将起到至关重要的作用。

    4.4  药理学的研究  早在2003年就有学者利用DAT成像研究苯环利定（PCP）诱导纹状体DA变化的机制［30］。2005年又有研究人员通过DAT成像来检验丁氨苯丙酮的抗抑郁作用是通过阻滞DAT而产生这一假说，结果发现丁氨苯丙酮治疗组DAT的占有率与其治疗效果之间并无明确的相关关系，揭示了丁氨苯丙酮的抗抑郁作用另有其因［31］。

    Radafaxion作为一种较新的抗抑郁药，由于其是通过阻滞DAT来发挥作用的，所以有一定的产生增强效应及成瘾的倾向。研究人员通过DAT-PET成像测定服用Radafaxion 40 mg 1 h、4 h、8 h、24 h后的DAT阻滞情况，结果得出Radafaxion在阻滞DAT方面的效能较低，鉴于DAT阻滞药物要产生增强效应就必须能够快速地(在15 min之内)阻滞多于50%的DAT，因此Radafaxion不太可能产生增强效应。这是第1次利用DAT-PET通过对DAT占用率及药代动力学的检测预测新型抗抑郁药的成瘾倾向［32］。

    现已明确美沙酮维持治疗对减轻海洛因使用者的药瘾及相关危险行为有效，然而美沙酮维持治疗是否会损伤纹状体的DAT一直未见报道。为明确长期类阿片药物的使用是否会对人脑中DA能神经元造成损伤，研究人员选取经长期戒断治疗后的海洛因成瘾者和正在接受美沙酮维持治疗的患者行DAT成像，测定其纹状体（尾状核、壳核）的DAT活性，并且分析其DAT功能与海洛因需求和主观焦虑之间的关系。结果显示与健康对照组相比，治疗组的双侧尾状核和壳核的DAT活性呈现降低趋势，而戒毒组双侧尾状核DAT降低更加显著。说明长期类阿片药物的使用会引起纹状体DA能神经元的慢性损伤，而停药后DA能神经元可以缓慢地恢复［33］。

    用PET对去氧麻黄碱（METH）滥用者的检查说明METH滥用者的精神症状可以归因于脑内DAT的减少。然而对于METH滥用引起的症状并没有特异的药物治疗。有学者借助于DAT-PET成像检测了第2代抗生素米诺环素是否可以对抗猴的由METH引起的DAT活性的下降。结果显示对于猴，米诺环素对由METH引起的DAT活性的下降有保护作用，因此米诺环素将成为治疗由METH滥用引起的症状的有前景的药物［34］。

    综上可见，DAT成像在药物作用机制、药理作用、药代动力学及新药开发等的研究方面都能起到重要的作用。此外，DAT成像很有可能成为客观评估新药疗效的手段。已经有临床研究应用DAT成像来帮助判断新型多巴胺受体激动剂是否具有神经保护作用。其他神经保护药物的疗效也有待于用客观的功能成像方法进一步评估。

    5  小结与展望

    DAT成像是目前用于检测DA神经元变性情况及DA能系统功能的最佳方法，正因为如此，它正广泛地被用于DA能系统有关的疾病的诊断、病理研究以及相关的药理学的研究。由于DAT-PET成像的分辨率高于DAT-SPECT成像，但用于PET的示踪剂造价高于SPECT的示踪剂，所以为了提高诊断及研究的精确度，在国内开发价格较低的PET示踪剂势在必行。此外，在国内DAT成像主要还是应用于PD的诊断，因此，DAT成像在国内的应用范围还有待进一步拓展。

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