中医药治疗化疗后骨髓抑制研究进展
【关键词】 肿瘤 化疗 骨髓抑制 中医药疗法
手术、放疗、化疗是临床肿瘤的主要手段，其中化疗杀伤患者体内残余肿瘤细胞，可提高疗效，改善预后。但其副作用骨髓抑制，往往是造成患者不能按时足量完成化疗，或导致患者发生严重感染而死亡的重要原因。中医药从整体出发调整机体全身的功能，调整机体阴阳、气血、脏腑功能平衡，通过辨证论治的个性化治疗，起到治“本”作用。本文就近年中医药防治化疗后骨髓抑制现状综述如下。
1 化疗致骨髓抑制的发生及医学治疗
20世纪60年代，乳腺癌常用的化疗方案为CMF，80年代以后开展了以蒽环类药物为主的联合化疗，90年代起紫杉类药物逐步应用于辅助治疗，明显降低了乳腺癌的复发风险及死亡风险。但目前使用的化疗药物对肿瘤细胞选择性差，其在杀灭肿瘤细胞的同时也杀灭人体的正常细胞，特别是增生活跃的骨髓造血细胞，引起不同程度的骨髓抑制，蒽环类、紫杉类极易导致骨髓抑制，尤以紫杉类更为明显，常表现为III、IV度骨髓抑制。尽管新药和新的治疗方法不断涌现，但因毒副作用其疗效及获益却相对有限。主要从以下几方面对其干预治疗。
1．1 造血细胞集落刺激因子 ①基因重组人粒细胞集落刺激因子(rhG?CSF)和基因重组巨噬细胞集落刺激因子(rhGM?CSF)：G?CSF(商品名包括惠尔血、吉粒芬、瑞白等)对G0期细胞有刺激作用，主要作用于粒祖细胞，促进其向成熟的嗜中性粒细胞增殖、分化，并维持其功能和存活。它可迅速提高骨髓功能，抑制病人外周血中的白细胞，尤其是嗜中性粒细胞。但其作用稳定性差，皮下注射后，外周血及骨髓象中充满大量幼稚白细胞，使白细胞计数呈现成倍增长、成倍下降现象，患者为维持正常疗程不得不反复用药[1]。GM?CSF(商品名如特尔粒等)能广泛作用于各系造血祖细胞，使髓系多向祖细胞形成粒系、红系、单核巨噬细胞系祖细胞，其作用与IL3类似，但作用时间短[2]。G?CSF、GM?CSF治疗化疗所致骨髓抑制，虽然近期疗效较确切，但价格昂贵，维持时间短，作用途径单一，对红细胞及血小板疗效不理想。主要不良反应为骨痛，剂量提高，发生率更高。其他常见不良反应包括发热、头痛、肌肉疼痛等。此外，有可能刺激某些恶性细胞生长，还可能会导致骨髓储备不足，使得以后化疗出现困难。②促红细胞生成素：EPO可以提高血红蛋白水平，提高肿瘤患者对放疗、化疗的耐受及敏感性，改善肿瘤患者生活质量。
1．2 升白细胞药物 此类药物有鲨肝醇、利血生、肌苷、维生素B4、碳酸锂、升白安片等，可以促进造血功能，刺激白细胞生成，从而升高白细胞。但作用均较缓慢，疗效欠满意。
1．3 糖皮质激素 因激素药物本身的副作用，以及其对某些恶性肿瘤可能有促进作用，限制了临床使用。
1．4 成分输血、造血干细胞移植或支持 严重的骨髓抑制因血液学毒性白细胞减少和血小板减少，可能导致感染、出血及重度贫血，必要时可给予浓缩白细胞或血小板成分输血等治疗措施。但存在感染血源性传染性疾病的危险，输进的血细胞在受者体内因排异作用存活时间较短而且有促进癌肿复发生长的可能。
1．5 其他措施 有学者提出导入多药耐药基因，使骨髓细胞能对抗肿瘤药物耐药的转基因治疗骨髓抑制，但现在还在研究阶段，尚未应用于临床。
2 中医药治疗
2．1 病因病机 中医并无骨髓抑制病名，但根据化疗后所表现的症状如头晕、头痛乏力、腰膝酸软，恶心呕吐、纳差，或梦多、易醒，易外感发热及出血等，大多将其归为中医的“血虚”、“虚劳”等范畴。中医学认为，药物毒邪所伤导致气血俱虚，阴阳失和，脏腑亏损，其发病与心、肝、脾、肾等脏有关，尤其是脾肾之虚最为关键[3]。统计1989年以来相关报道，认为其病位在脾者占83．78％，病位在肾者占70．27％，病位在脾肾者占89．19％。肺、肝亦有相关性[4]。气血阴阳的亏损是本病病机演变的特点所在。但也有不同观点，如田卫卫等[5]认为，以脾肾亏虚为本，毒瘀互结为主要病理环节。
2．2 治疗原则 中医学认为，骨髓抑制治疗原则以扶正补益为主，即补气养血，健脾和胃，滋补肾精。或单用或合用，总以补益为要。有学者提出活血化瘀治疗放化疗后骨髓抑制的观点。研究表明，癌细胞周围大量纤维蛋白堆积，与血小板凝集有相似之处，且患者血液多处于高凝状态，为活血化瘀法提供了理论依据[6]。
2．3 方药运用 据报道，作用于白细胞的中药有黄芪、太子参、黄精、冬虫夏草、枸杞、女贞子、鸡血藤、仙灵脾、夏枯草、人参、西洋参、白术、生熟地、丹参、阿胶、鹿角胶、山萸肉、补骨脂、灵芝、石韦、三七。作用于红细胞、血红蛋白的中药有党参、太子参、红人参、白人参、鹿茸、当归、生地、熟地、阿胶、龟版、紫河车、鸡血藤、枸杞、龙眼肉、锁阳、巴戟天。作用于血小板的中药有紫河车、黄芪、鹿角胶、花生衣、黄精、旱莲草、仙鹤草、沙参、麦冬、五味子。常用的古方有：①十全大补汤。该方出自《太平惠民和剂局方》，为气血双补的经典名方。该方有解热、镇痛、抗炎作用。任志兵[7]针对Ⅲ期或Ⅳ期恶性肿瘤单纯化疗患者，中医辨证不论虚证实证，予十全大补汤防治骨髓抑制，结果表明，该方可明显降低骨髓抑制的程度。倪敏等[8]观察48例恶性肿瘤患者化疗后服用十全大补汤临床疗效，发现它能明显改善化疗后骨髓抑制症。②当归补血汤，黄芪5倍于当归。补气重于养血，以无形能生有形，即阳生阴长之理。毒药入内，首先伤及脾胃。用黄芪乃治气虚脾弱之人，白术健脾扶正。当归补血汤可明显降低骨髓抑制的发生率，提高化疗的完成率[9]。③龟鹿二仙丹。出自《证治准绳》，是典型的阴阳双补的名方。龟鹿二仙丹加味的服法，选择在夜晚8、9时临睡前口服，疗效最佳。此时阴阳交替，服药后，能阴阳双补，与利血生、鲨肝醇对照组比较，此方对白细胞、血小板有较好的保护作用，且可降低化疗期间粒生素的使用率，从而降低治疗费用[10]。④自拟方剂。杨林等用二仙参芪汤(仙鹤草、仙桃草、黄芪、党参各30g，麦冬10g， 北沙参、天花粉各20g， 白花蛇舌草、薏苡仁各30g)治疗化疗后外周白细胞<4×104/L的患者56例,总有效率92．86％，表明二仙参芪汤可提高白细胞数量[11]。张宏等[12]运用增髓汤(竹茹、鸡内金各10g、骨碎补15g、炙龟版20g、夜交藤、鸡血藤各30g，黄芪、浮小麦、天花粉、麦冬各15g)治疗乳腺癌化疗后白细胞减少患者67例，与鲨肝醇、利血生对照，结果有统计学意义(P<0．05)，说明增髓汤对白细胞、血小板的保护作用优于西药组，尤其对白细胞，大多能维持在正常范围，从而保证下一次化疗的顺利进行。
2．4 中成药运用 ①参附注射液。主要有效成分包括人参皂苷及乌头类生物碱，主要功效为回阳救逆、益气固脱。参附注射液可减轻恶性肿瘤患者化疗后的骨髓抑制，在一项针对乳腺癌术后行CEF方案化疗第1程后，骨髓抑制症的中医药治疗研究中，证明参附注射液可显著减轻骨髓抑制程度[13]。进一步的研究发现，针对不同的恶性肿瘤及不同的化疗方案，参附注射液亦可减轻化疗期间的白细胞下降，增加化疗后的白细胞回升以及血小板、血红蛋白计数[14]。其对白细胞的保护作用强于粒细胞生成素，且随着化疗周期的增加表现越明显，尽管其对血红蛋白的保护作用较芪参片差。②参麦注射液。有效成分包括人参皂苷、麦冬黄酮、微量人参多糖和麦冬多糖。其中人参皂苷已被证明可有效减少乳腺癌细胞基质金属蛋白酶的(MMP?2,MMP?9)表达，诱导乳腺癌细胞的凋亡[15,16]。对于化疗后的骨髓抑制，参麦注射液不仅能阻止化疗药对骨髓损害，防止因过度骨髓抑制而导致的化疗中断，而且能促进骨髓迅速地恢复造血功能[17,18]。③地榆升白片是由地榆组成的纯中药制剂，主要有效成分为皂苷、鞣质等。药效试验及临床应用证明地榆升白片能恢复外周血象，提高白细胞、血小板水平、升高骨髓有核细胞，促进造血干组细胞增殖、分化，防护放、化疗对骨髓造血细胞的损伤、破坏，且使用安全、方便，无明显毒副作用，患者身体及条件均易接受。在观察地榆升白片治疗42例非小细胞肺癌行PC方案化疗后骨髓抑制症的研究中，亦证明地榆升白片可明显减轻骨髓抑制的发生及程度，同时还可促进白细胞较快恢复正常[19]。④临床应用有效的类似制剂还有黄芪注射液[20]及丹参注射液[21]。
恶性肿瘤疗效和预后的评价正随着健康观念的更新和新医学模式的建立而发生改变，患者生存质量的改善和提高已成为临床中需要考虑的问题。肿瘤综合治疗在关注肿瘤局部的同时要顾全整体机能，其中机体免疫功能和机体对治疗耐受能力是整体机能的一个重要方面。近年来，无论是西医还是中医，对骨髓抑制机制研究及治疗都取得了显著的进步，但也还存在一些尚未解决的问题，如单用西药升高白细胞的疗效欠佳，约为44％[22]，而应用惠尔血或血液制品等治疗虽有一定疗效，但价格昂贵，病人难以承受。中医治疗同样也存在欠缺，中药服用很不方便；对化疗后骨髓抑制的治疗较混乱，各医家观点用方不一，个体差异性大；中医的优势在于辨证施治，应用中药、针灸等方法提高机体免疫功能，减轻化疗后骨髓抑制，从而使化疗得以顺利进行，提高了患者的生活质量。
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