血塞通注射液对腹腔镜胃癌手术患者凝血功能影响的随机对照研究

                          作者：王瑜, 王燕婷, 林亚华, 邹忠东

【摘要】  观察血塞通注射液对腹腔镜胃癌手术患者凝血功能的影响，并探讨其可能机制。 方法：将腹腔镜胃癌手术患者50例随机分为对照组和血塞通组（预防组），每组25例。对照组术后予常规抗感染和补液，预防组在抗感染和补液治疗基础上于术后第1天起给予血塞通注射液400 mg加5％葡萄糖注射液250 mL，静脉滴注，1次/d，连续给药6 d。于术前、术后即刻及术后3、5、7 d采用凝固法检测患者凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）和纤维蛋白原（fibrinogen, FIB），采用国际标准化比值（international normalized ratio, INR）法凝血酶原INR，采用酶联免疫吸附双抗体夹心法定量测定血浆D?二聚体（D?dimer, D?D）含量，并于术后第7天运用深静脉造影观察两组术后下肢深静脉血栓的发生情况。 结果：术前两组患者PT、APTT、INR、FIB和D?D比较，差异无统计学意义，具有可比性；术后两组患者APTT和INR均无明显变化。术后3 d，两组患者PT均缩短（P<0.05），但两组比较，差异无统计学意义；随着术后时间的延长，对照组PT进一步缩短（P<0.05），而预防组变化不明显，与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。术后即刻两组患者FIB和D?D均升高（P<0.05），两组间差异无统计学意义。随着术后时间的延长，对照组FIB和D?D逐步升高（P<0.05）；而预防组术后3 d D?D亦升高（P<0.05），但与术后即刻比较，差异无统计学意义，其术后5、7 d D?D水平则持续下降（P＜0.05）。术后第7天预防组下肢深静脉血栓发生率显著低于对照组。 结论：腹腔镜胃癌手术可使患者血液呈高凝状态，增加术后血栓发生的风险，而血塞通注射液可有效改善腹腔镜胃癌手术所致血液高凝状态，降低术后血栓发生的风险。

【关键词】  腹腔镜外科手术; 胃癌; 血塞通注射剂; 凝血因子; 随机对照试验

    Methods: Fifty patients undergoing laparoscopic surgery for gastric cancer were randomly divided into control group and Xuesaitong group, with 25 patients in each group. Conventional anti?infection and transfusion treatment was given to the patients in the control group, and intravenous drip infusion of 400 mg Xuesaitong Injection added into 250 mL 5% glucose injection was administered once daily to the patients in the Xuesaitong group for 6 days from the first day after laparoscopic operation besides the conventional anti?infection and transfusion treatment. The values of prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen (FIB) and international normalized ratio (INR) were detected by using blood coagulation method, and the values of D?dimer (D?D) before operation, instantly and 3, 5, 7 days after operation were detected by using enzyme?linked immunosorbent assay in the two groups. Furthermore, the development of deep vein thrombosis on the day 7 after operation was observed by vein angiography.

    Results: There were no significant differences in the values of PT, APTT, INR, FIB and D?D between the two groups before operation, and there were no significant changes in APTT and INR after operation in the two groups. The values of PT decreased in the two groups on day 3 after operation, while there was no significant difference between the two groups. The value of PT in the control group decreased gradually with the extension of postoperation time (P<0.05), while the PT value in the Xuesaitong group did not change significantly, and there was significant difference between the two groups (P<0.05). The values of FIB and D?D increased instantly after operation in the two groups as compared with those before operation (P<0.05), while there was no significant difference between the two groups. With the extension of postoperation time, the values of FIB and D?D increased gradually in the control group (P<0.05); the D?D value on day 3 after operation increased, but the D?D values on day 5 and day 7 after operation decreased gradually in the Xuesaitong group (P<0.05). The occurrence rate of deep vein thrombosis on day 7 after operation in the Xuesaitog group was lower than that in the control group.

    Conclusion: Laparoscopic surgery for gastric cancer may cause high agglutination condition, which will increase the risk of deep vein thrombosis, and Xuesaitong Injection can improve this state.

    Keywords: laparoscopic surgical procedures; gastric cancer; Xuesaitong Injection; coagulation factors; randomized controlled trial

    近年来腹腔镜胃癌手术以创伤小、恢复快等优点在日本和韩国等国家较广泛地开展，成为早期胃癌的标准手术方式之一［1］。随着手术的广泛开展，其术后下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）屡见报道［2?5］。19世纪中期，Virchow提出DVT形成的3大因素：静脉血流滞缓、静脉壁损伤和血液高凝状态，至今仍为各国学者所公认。血塞通注射液的主要成分为三七总皂苷，研究显示其具有改善血液高凝状态等作用［6］，临床上主要用于心脑血管疾病的治疗，但对腹腔镜胃癌手术患者是否同样有效尚不清楚。本试验旨在了解血塞通注射液对腹腔镜胃癌手术患者凝血功能的影响，为其用于术后DVT的预防提供理论依据。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料

    1.1.1  研究对象  南京军区福州总普通外科2007年10月～2008年8月收治的腹腔镜胃癌手术患者50例，男30例，女20例，年龄42～61岁，平均年龄（52.1±5.8）岁。

    1.1.2  纳入标准  （1）行腹腔镜胃癌手术者；（2）术前经实验室检查无出血倾向或凝血机制障碍者；（3）术前3个月内无血栓栓塞性疾病史者；（4）术前经下肢深静脉彩超检查未发现血栓者。

    1.1.3  排除标准  （1）近2周内服用抗凝血药物者；（2）合并严重的原发性心脑血管、肝肾和造血系统等疾病，需采取综合疗法挽救者；（3）严重糖尿病患者；（4）术中各种原因导致手术暂停或中转开腹手术者；（5）试验过程中受试者自行退出；（6）术中术后输血者；（7）对血塞通注射液过敏者。

    1.2  研究方法

    1.2.1  分组方法  按随机（非双盲）数字表法分为两组：对照组和血塞通组（预防组）。对照组25例，男14例，女11例，年龄42～61岁，平均（52.3±5.6）岁，手术时间4.3～5.8 h，平均（5.1±0.9）h；预防组25例，男16例，女9例，年龄43～59岁，平均（51.6±5.3）岁，手术时间4.1～5.8 h，平均（5.3±0.9）h。

    1.2.2  手术方法  两组患者术中均采用气管内插管，静脉复合麻醉，全麻后建立12 mmHg二氧化碳气腹并采取头高脚低30o体位，行腹腔镜下胃癌手术。

    1.2.3  药物治疗方法  对照组术后予常规抗感染（左旋氧氟沙星、甲硝唑）、补液（葡萄糖、氨基酸、脂肪乳等）治疗。预防组在常规抗感染、补液治疗基础上于术后第1天起予血塞通注射液（昆明制药集团股份有限公司，批准文号为国药准字Z53020664，10 mg/支）400 mg加入5％葡萄糖注射液250 mL，静脉滴注，1次/d，连续给药6 d。

    1.2.4  标本采集  两组患者分别于术前、手术结束时（术后即刻）及术后3、5、7 d，取肘静脉血4.5 mL加入3.8％枸橼酸钠0.5 mL抗凝后，即刻以3 000 r/min的速度离心15 min，吸取血浆置于－80 ℃冻存待测。

    1.2.5  检测方法  用凝固法检测凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）和纤维蛋白原（fibrinogen, FIB），采用国际标准化比值（international normalized ratio, INR）法计算凝血酶原INR值，INR=PR的ISI次方，其中ISI为国际敏感指数（international sensetivity index），PR为凝血酶原时间比值（prothrombin ratio），PR=病人PT（s）/正常对照PT（s）；采用酶联免疫吸附双抗体夹心法（enzyme?linked immunosorbent assay, ELISA）定量测定血浆D?二聚体（D?dimer, D?D）的含量。全部过程严格按试验操作规程进行操作。

    1.2.6  深静脉血栓形成的测评  根据Lensing提出的深静脉血栓形成的诊断标准［7］，每天检查患者有无深静脉血栓的症状或体征，一经发现立即行双下肢深静脉造影术，其他无症状的患者术后第7天常规行双下肢深静脉造影检查。

    1.3  统计学方法  所有数据均用SPSS 13.0统计软件包处理。计量资料用x±s表示，组内比较采用自身配对资料t检验，组间比较采用两独立样本均数t检验，α=0.05为检验水准。

    2  结  果

    2.1  两组基线资料  两组病例年龄构成、性别比例、手术时间等经统计学分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。

    2.2  手术前后凝血指标的变化  与术前比较，预防组和对照组术后APTT和INR均无显著变化（P＞0.05），手术前后各时间点两组APTT和INR比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。两组间术前及术后即刻PT比较，差异无统计学意义，而随着术后时间的延长，对照组PT逐渐缩短（P＜0.05），预防组PT变化不明显，但术后7 d，预防组PT高于对照组（P＜0.05）。见表1。

    2.3  手术前后纤溶指标的变化  与术前比较，预防组与对照组术后即刻FIB均升高（P＜0.05），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，两组FIB均升高（P＜0.05），但预防组FIB水平显著低于对照组（P＜0.05）；术后5、7 d，对照组FIB水平逐渐升高（P＜0.05），而预防组术后7 d FIB显著下降（P＜0.05），两组术后5、7 d FIB比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组术后即刻D?D较术前均显著升高（P＜0.05），两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；随着术后时间的延长，对照组D?D水平持续升高（P＜0.05），而预防组术后3 d D?D亦升高，但与术后即刻比较，差异无统计学意义，术后5、7 d D?D水平持续下降（P＜0.05）；两组术后3、5、7 d D?D水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。见表1。

    2.4  术后DVT的发生率  术后两组患者均未出现DVT形成的症状或体征。术后第7天行双下肢深静脉造影检查，对照组4例（16％）发生DVT，其中股静脉3例，均发生于左下肢，腘静脉1例，发生于右下肢；预防组1例（4％）发生DVT，位于左下肢股静脉。经统计学分析，两组DVT的发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。表1  手术前后凝血和纤溶化指标的的变化

    3  讨  论

    DVT是术后严重并发症之一，发现和处理不及时，会进一步为肺栓塞，危及患者生命［8］。本研究中，对照组手术前后APTT及INR虽无显著变化，但术后即刻患者FIB、D?D较术前均显著升高，且随着术后时间的延长，FIB、D?D持续升高，PT亦显著缩短，表明腹腔镜胃癌手术可使机体处于高凝状态。究其原因，腹腔镜胃癌手术存在DVT形成的诱因，如腹腔操作、麻醉、制动等。有研究表明手术创伤、麻醉的刺激和机体应激可使血栓激活产物如凝血酶片段1+2（prothrombin fragment 1+2, F1+2）、纤维蛋白肽A、凝血酶?抗凝血酶复合物增高，从而引起机体凝血状态的变化［9］。此外，为获取充分的手术视野和操作空间，腹腔镜胃癌手术多在气腹基础上采用头高脚低体位，且由于腹腔镜下分离、淋巴结清扫等操作困难，腹腔镜胃癌手术时间较开腹手术明显延长。其术后血液高凝状态考虑可能与其特殊的气腹、头高脚低体位及手术时间延长造成静脉瘀滞，损伤内皮细胞，激活血液凝固和纤溶系统，阻止已激活的凝血因子的稀释和清除，妨碍凝血因子与其抑制因子的结合有关，从而增加术后血栓形成的风险。

    尽管血栓的方法很多，但预防其发生才是最佳选择。DVT多由手术、外伤等后制动，气血运行滞缓，或手术、外伤损伤筋脉，气血运行不畅，以致瘀血阻于络道，脉络滞塞不通，营血回流受阻溢于脉外，流注下肢而成，其基本病机为气滞血瘀，治当活血化瘀。传统的中医中药在祛瘀、活血、通脉中具有良好的疗效和丰富的经验。三七为五加科多年生草本植物。《医药大辞典》记载：“三七可去瘀生新，消肿定痛，并有止血不留瘀血，行血不伤新的优点，是方药中之最珍贵者。”

    血塞通注射液的主要成分为三七总皂苷，是从三七的根中提取的有效活性物质，主要含人参皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1，具有扩张血管，降低心肌耗氧量等作用，临床主要用于心脑血管疾病的治疗。近年来随着研究的不断深入，发现其具有抑制血小板聚集，延长凝血时间等药理作用［10］。本试验通过对使用及不使用血塞通注射液的腹腔镜胃癌手术患者手术前后凝血及纤溶指标的监测，对比证实血塞通注射液可有效改善腹腔镜胃癌手术所致患者术后血液高凝状态，从而可能降低了术后DVT发生的风险。由于本试验关于DVT发生率的研究一方面观察时间短，另一方面尚缺乏大宗病例的对比研究，其在腹腔镜胃癌术后DVT预防中的作用值得进一步深入研究。

【】
  1 Japanese Gastric Cancer Association. Guidelines for the treatment of gastric cancer. 2nd ed. Tokyo: Kanehara. 2004: 12.

2 Holzheimer. Laparoscopic procedures as a risk factor of deep venous thrombosis, superficial ascending thrombophlebitis and pulmonary embolism — case report and review of the literature. Eur J Med Res. 2004; 9(9): 417?422.

3 Schaepkens Van Riempst JT, Van Hee RH, Weyler JJ. Deep venous thrombosis after laparoscopic cholecystectomy and prevention with nadroparin. Surg Endosc. 2002; 16(1): 184?187.

4 Kuroiwa M, Arai M, Kinoshita S, Takenaka T, Okamoto H, Hoka S. Clinical characteristics of perioperative pulmonary thromboembolism: analysis of 18 patients in Kitasato University Hospital. Masui. 2002; 51(9): 977?982. Japanese.

5 Kinoshita H, Hara M, Maruyama Y, Matsuo H, Kawahara R, Nishimura K, Kodama T, Odo M, Shirouzu K, Aoyaqi S. A case of pulmonary embolism after abdominal angiography. Kurume Med J. 2004; 51(1): 95?98.

6 Liu BB. Experimental study on anticoagulation function of Sanqi Tablets in rabbits. Zhongguo Zhong Yi Yao Ke Ji. 2005; 12(5): 296. Chinese.

刘炳波. 三七片对家兔凝血作用的实验研究. 中国中医药科技. 2005; 12(5): 296.

7 Lensing AW, Buller HR, Prandoni P, Batchelor D, Molenaar AH, Coqo M, Huisman PM, Ten Cate JW. Contrast venography, the gold standard for the diagnosis of deep?vein thrombosis: improvement in observer agreement. Thromb Haemost. 1992; 67(1): 8?12.

8 Wang MT, Yao XP, Li Q. Risk factor analysis of hospitalized patients with pulmonary thromboembolism and deep venous thrombosis. Di Er Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004; 25(7): 740?742. Chinese with abstract in English.

王美堂, 姚小鹏, 李强. 肺血栓栓塞症和深静脉血栓形成住院患者相关危险因素的分析. 第二军医大学学报. 2004; 25(7): 740?742.

9 Zhang BG, Xue GH. Causes and risk factors of deep venous thrombosis. Zhongguo Shi Yong Wai Ke Za Zhi. 2003; 23(4): 197?198. Chinese.

张柏根, 薛冠华. 深静脉血栓形成的病因及高危因素. 中国实用外科杂志. 2003; 23(4): 197?198.

10 Chen YH, Zhang SF, Sun JN, Wu JY, Jia ZH. Effect of Xuesaitong drop pills on experimerntal thrombosis and thrombolysis in rats. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2007; 32(3): 253?256. Chinese with abstract in English.

陈云华, 张硕峰, 孙建宁, 吴金英, 贾占红. 血塞通滴丸抗大鼠血栓形成及溶栓作用的实验研究. 中国中药杂志. 2007; 32(3): 253?256.