中医治疗小儿支气管哮喘免疫研究进展
【摘要】 将中医免疫调节小儿哮喘方法进行综述，文中分临床研究和实验研究，临床研究又分内治和外治。免疫调节指标主要包括Th1，Th2、免疫球蛋白、血清补体、CD3，CD4，CD8、白介素、肿瘤坏死因子、干扰素等，同时浅析了今后研究的方向。
【关键词】 哮喘/免疫学； 哮喘/中医药疗法； 中西医结合； 儿童； 综述
支气管哮喘（简称哮喘）是儿科的一种常见病和多发病，是小儿最常见的呼吸道慢性疾病之一。哮喘是由多种细胞［如嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞及气道上皮细胞等］和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾患。这种气道炎症导致气道高反应性，当接触多种刺激因素时，气道发生阻塞和气流受限，出现反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解［1］。据调查，全球约有1.6亿哮喘患者，国内的患病人数亦超过2千万，患病率为1%～4%。2000年调查0～14岁城市儿童的患病率为0.5%～3.4%，平均为1.97%，个别地区则高达5%。且患病率以每十年呈10%～50%的速度增加，死亡率亦超过30/10万，呈逐年上升趋势［2］。
患儿哮喘的发生、与遗传、环境等相关，更与免疫反应关系密切［3］。免疫反应包括IgE介导，T淋巴细胞调控和非免疫球蛋白E介导，T淋巴细胞调控的炎症递质释放过程。目前研究表明，Th1/Th2比例失衡和功能失衡是哮喘的主要免疫发病机制，表现为Th2细胞数目增多和功能亢进。Th1能分泌白细胞介素（IL）?2，IL?12，IL?18，γ?干扰素（IFN?γ），肿瘤坏死因子(TNF?α)，活化巨噬细胞等，而发挥细胞免疫功能。Th2能分泌IL?4，IL?5，IL?10，IL?13及巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子，而发挥体液免疫功能。正常情况下，受环境信息的影响，Th细胞按一定比例向Th1和Th2型细胞分化，Th1和Th2型细胞因子互相抑制彼此表型的分化和功能，两者处于相对平衡状态，维持机体正常的细胞和体液免疫功能，当两者功能失衡时就会出现疾病状况，其中Th2功能亢进可引发过敏性疾病，如支气管哮喘。
免疫疗法是治疗小儿哮喘的主要方法之一，调节Th1和Th2反应失衡对支气管哮喘有防治作用。目前临床上常用的免疫治疗的药物和方法有：卡介苗、转移因子、核酪、左旋咪唑、抗组胺类药物、IgE单克隆抗体、脱敏治疗及特异性免疫治疗等。中医在防治小儿哮喘方面积累了丰富的经验，注重整体观念和辨证论治，提倡“发时治标、平时治本”的哮喘治疗原则。近年来，许多中医医家采用内服、外治等多种方法在小儿哮喘的免疫治疗中取得了较好疗效，现将相关内容报道如下。
1 临床研究
1.1 内治 秦维娜等［4］将95例哮喘发作期患儿（轻、中度发作）随机分为治疗组49例，予舒利迭配合化瘀平喘法（黄芪、丹参、麻黄、防风、广地龙、桃仁、甘草，热性哮喘酌加石膏、苏子、葶苈子等，寒性哮喘酌加桂枝、芍药、干姜、半夏、白芥子等，水煎服）治疗，对照组46例予舒利迭，每次1揿，每日2次，2周为1个疗程。结果治疗组在临床疗效，血浆内皮素，TNF?α，IL?5，IL?8的降低，免疫功能（IgG，IgM，IgA，CD3，CD4，CD8，CD4/CD8）及肺红能［第1秒钟用力呼气量(FEV1)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC%)、最大肺呼气流量(PEF)］的改善方面明显优于对照组(P<0.05)。说明扶正化瘀平喘法不仅能尽快改善患儿的临床症状，而且能有效降低哮喘发作患儿细胞因子含量，调节免疫功能。
岳一平［5］应用口服丹参片（含原生药1 g/片）治疗小儿支气管哮喘30例，对照组30例口服噻哌酮0.5～1.0 mg，均连服6个月，随访1年。结果丹参组总有效率93%，噻哌酮组总有效率93%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗前后IgA，IgM比较差异无统计学意义（P>0.05），而治疗组治疗后IgG较治疗前显著提高，其差异有统计学意义（P<0.05）。说明丹参治疗小儿支气管哮喘临床疗效不亚于对照组，且能提高机体体液免疫功能。
江忠等［6］用玉屏风颗粒治疗34例哮喘患儿，疗程3～6个月。结果有效率为85.3%。治疗后患儿血清CD4较治疗前显著降低（P<0.05），而CD8显著升高（P<0.05），CD4/CD8比值显著降低（P<0.05），IgE亦显著降低（P<0.05）。说明玉屏风颗粒能明显改善支气管哮喘患儿的免疫功能。
李香玉［7］将62例哮喘缓解期属肺气虚、脾气虚、肾气虚的患儿，随机分为两组，治疗组32例予口服喘康冲剂(黄芪、女贞子、补骨脂、牡蛎、玉竹、龙骨等)，对照组30例予儿康宁糖浆口服，疗程为1年。结果治疗组总有效率为87.5%，对照组总有效率66.67%，治疗组明显优于对照组(P<0.05)；治疗组对提升IgA，IgG水平及使IgE下降均明显优于对照组(P<0.01)；且治疗组年平均感冒次数、缓解期平均持续时间明显优于对照组(P<0.01)，年平均哮喘发作次数治疗组明显少于对照组(P<0.05)。说明喘康冲剂防治和根治哮喘有明显的优越性，并能增强机体体液免疫功能。
杨军平等［8］用降气定喘汤（麻黄、杏仁、蝉蜕、地龙、射干、半夏、橘红、五味子、获苓、淫羊藿、丹参、莱菔子、甘草、细辛）治疗20例哮喘缓解期患儿，疗程2周，设健康儿20例为对照组，不做任何治疗。结果治疗组治疗后IL?12水平明显高于治疗前(P<0.05)，IL?4，IgE水平低于治疗前(P<0.05及P<0.01)。说明降气定喘汤能升高哮喘患儿IL?12水平，同时降低IL?4，IgE水平，从而调节机体免疫功能。
朱慧华等［9］将60例哮喘缓解期患儿通过随机数字表法分为两组，治疗组30例口服辛苍汤（辛夷、苍耳子各6 g），均为颗粒剂，冲服，每日1次，对照组30例口服酮替芬（1.0 mg/粒）每次1粒，每日1次，3个月为1个疗程。结果治疗组有效率为83.3%，对照组为80.0%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组EOS，IL?5浓度明显下降，与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗组FEV1明显改善，优于对照组(P<0.05)。说明辛苍汤具有降低EOS浓度和血清IL?5浓度，调节患儿机体免疫的作用。
符晓等［10］用补肾温肺胶囊（仙灵脾、细辛、白术、防风、荜菝、黄芪、五味子、山萸肉、紫河车、大枣等）治疗缓解期哮喘患儿40例。对照组分别用必可酮气雾剂和桂龙咳喘宁胶囊治疗。疗程均为6个月。结果：治疗组总显效率为85%，必可酮气雾剂组和桂龙咳喘宁胶囊组分别为57.5%。治疗组显效率明显优于其他两组（P<0.05），且治疗组较对照组显著提高免疫蛋白水平，降低痰EOS百分比（P<0.05）。
1.2 外治 胡铁墩等［11］采用中药穴位敷贴在夏季三伏天治疗支气管哮喘患儿68例，主要方法：白芥子、甘遂、麻黄、细辛、附子、冰片等碾粉醋调，敷于患儿大椎、风门、膏肓、命门、肺俞、脾俞、肾俞等穴位，每次2～3穴，穴位交替选用。对照组为50个健康儿童，疗程均为30 d。结果敷贴后2个月患儿血清IgG，IgA，C3，C4及淋巴细胞转化率均比治疗前明显提高（P<0.05），血清IgM无明显差异。表明中药穴位敷贴能明显提高哮喘患儿的免疫能力。
李玉兰等［12］用中药喘敷灵（用姜汁将白芥子、皂荚、延胡索、细辛等，研末，调成干糊状）贴于缓解期哮喘患儿双侧定喘、肺俞和脾俞穴，每10 d贴1次，每次2～6 h，每年3次，在三伏天进行，共30例，疗程1年。西药对照组用普米克气雾剂吸入，200～600 μg/d，疗程1年。空白对照组不给予任何治疗。结果观察组治疗后体液免疫和细胞免疫诸指标与治疗前比较有显著改善（P<0.05），观察组体液免疫中的IgA，IgG的改善明显优于西药对照组（P<0.05），观察组和西药对照组在治疗后各体液免疫和细胞免疫指标的改善均明显优于空白对照组（P<0.05）。
单翠英等［13］用伏九贴敷药膏（延胡索、白芥子、甘遂、细辛等）贴于患儿双侧定喘、肺腧、膏肓及膻中穴，时间在每年三伏、三九天。夏季入伏日起，每10 d贴1次，计3次。冬季从入九日起，每9 d贴1次，计3次。每次贴0.5～2 h，连续3年为1个疗程。共治疗1 124例非急性发作期哮喘患儿。结果患儿哮喘的发作次数明显减少，且血清免疫球蛋白IgE明显下降，IgG，IgA水平明显提升高，CD3，CD8水平升高，CD4/CD8比值降低。从而可调节患儿的免疫力，达到治疗哮喘的作用。
文洁珍［14］应用蜂针治疗60例哮喘患儿，刺激肺俞、定喘等穴位，每隔3～10 d治疗1次，10次为1个疗程，治疗4个疗程，并随访1年。结果其总有效率为86.67%，治疗后IgA，IgG，IL?2均有明显提高，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01），而治疗后IgE明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01）。说明蜂针有调节免疫功能的作用。
王微等［15］对轻、中度支气管哮喘寒哮证患者60例采用超声电导仪经肺俞靶向给予温肺化饮散（细辛、白芥子、干姜、莱菔子等）穴位导入治疗，每次30 min，每日1次，6周为1个疗程。结果显示治疗后IgE，IL?5，EOS均明显降低，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.01，P<0.05）；且治疗后FEV1，FVC，FEV1/FVC%、PEF等指标均有明显提升，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.01，P<0.05）。说明温肺化饮散通过降低IgE，IL?5，EOS反应水平，调节机体免疫功能功能，减轻气道慢性炎症，降低气道高反应性和高敏感性。
程淑玲等［16］在常规抗感染治疗基础上加用海石直肠浓缩液（海蛤粉、石韦、炙麻黄、杏仁、五味子）保留灌肠（每次20 mL，每日3次）治疗发作期哮喘患儿38例。对照组38例发作期哮喘患儿在常规抗感染治疗上加用氨茶碱，疗程均为5 d。结果：治疗组的临床控制率为81.6%，对照组为68.4%，两组差异显著(P<0.05)。而且治疗组患儿治疗后血清中IgE，IL?4，EOS和IFN?γ水平的改善均明显优于对照组(P<0.05)。
2 实验研究
虞坚尔等［17］经实验证实自拟平喘方（炙麻黄、杏仁、苏子、桃仁、甘草等）能明显升高哮喘模型小鼠血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中IFN?γ水平，降低IL?4水平，升高IFN?γ/IL?4比值（P<0.05），还能明显减少小鼠支气管壁上胶原纤维（P<0.05）。从而对Th1/Th2平衡失调、气道重建及免疫调节均有一定的改善作用。
兰智慧等［18］经实验证实用益气护卫汤（生黄芪、桂枝、白芍、仙灵脾等）灌服哮喘模型小鼠，结果能明显降低IL?4水平和IL?4/IFN?γ比例（P<0.05），从而能调节Th1和Th2之间的平衡，调节免疫，减轻气道炎症。
林琳等［19］经实验证实止喘胶囊能明显降低哮喘小鼠外周血和支气管肺泡灌洗液中IL?4水平，提高IFN?γ水平和IFN?γ/IL?4比值（P<0.05），从而纠正Th1/Th2失衡，恢复正常的免疫功能状态，控制哮喘的气道炎症和气道高反应性。
李直等［20］经实验证实鱼棉平喘方（鱼腥草、棉根皮、麻黄、马兜铃、地龙、银杏叶、石韦、葶苈子、甘草等）可显著延长豚鼠的引喘潜伏期，升高哮喘豚鼠的血浆cAMP水平，降低血浆cGMP水平，升高cAMP/cGMP比值（P<0.05）。从而达到阻止炎性递质释放，松弛支气管平滑肌，降低气道高反应性等免疫调节作用。
胡作为等［21］经实验证实止哮平喘方（栝楼、法夏、柴胡、黄芩、射干等）能明显改善哮喘豚鼠CD4/CD8失衡状态，降低CD4细胞数量，相对增加CD8细胞数，从而使CD4，CD8细胞恢复正常状态，调节紊乱的免疫功能状态。
赵睿等［22］经实验证实椒目油能明显降低哮喘豚鼠血清中IL?4，IL?5的含量，其降低IL?4含量的疗效与地塞米松相仿，但降低IL?5含量的疗效强于地塞米松（P<0.05），从而能调节免疫。同时椒目油能显著降低哮喘豚鼠的气道高反应性，其疗效与地塞米松相仿。Th1/Th2比例失衡是哮喘的重要免疫机制之一。诱导Th1分化的关键细胞因子是IL?12，诱导Th2分化的关键细胞因子是IL?4，因此IL?4，IL?12对支气管哮喘异常免疫起关键作用。
叶乐平等［23］经实验证实黄芪颗粒能明显上调哮喘大鼠支气管肺泡灌洗液IL?12水平，下调IL?4水平，从而调节Th1/Th2失衡的异常免疫状态(P<0.05)。
王珏等［24］研究发现雷公藤及其提取物通过影响T，B细胞的增殖和活化，调节T细胞亚群比例、免疫球蛋白及多种细胞因子的分泌，影响免疫组织器官功能和结构，调节黏膜免疫等复杂机制。研究表明雷公藤对Th1，Th2及其细胞因子的多种调节作用，有助于恢复Th1/Th2动态平衡。雷公藤对Th2的抑制作用比对Th1更明显，有助于Th2向Th1转化恢复Th1，Th2细胞因子的平衡。具有抗炎和免疫调节等多种药理作用，临床上常用于哮喘、风湿性疾病、自身免疫性疾病等。
桑杲等［25］研究发现麻杏石甘汤不仅具有镇咳、平喘、抗病毒、抑菌作用，还能抗变态反应、调节免疫、纠正Thl/Th2失衡，降低炎症递质的生成与释放的作用。临床应用能减少糖皮质激素、β2?肾上腺素能受体激动剂等西药的用量，提高其疗效，降低其毒副反应。
3 结语
综上所述，中医药近年来在小儿哮喘的免疫治疗中积累了丰富的经验，获得了一定的疗效。但在哮喘急性发作期的治疗方面还缺乏很好的方法，还没有形成一套系统化、规范化、标准化的中医综合防治方案。对于中医药免疫治疗的机制研究还有待于进一步深入。这些也将是今后工作的重点。
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