炎症性肠病的免疫抑制与免疫重建

        1  回顾
        溃疡性结肠炎：远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述；公元607—690年，Paul描述用阿片止泻“痢疾与肠道溃疡”；17世纪医学书籍中有非传染性血便记载，直至于1859年Wilks基于尸解发现首次报道1例“单纯性溃疡性结肠炎”，随后在其中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别。19世纪已了解溃疡的临床与病理。20世纪初由于乙状结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病。结肠灌洗有助于改善粘膜炎症：1913年Browm提出回肠造瘘以使结肠休息，同期内科以各种物质试图“刺激疫”直肠灌入过氧化氢、硝酸银及收敛等。BE用于溃疡性结肠炎的诊断：1940年进展为用橡皮袋保护回肠造瘘口，同期SASP被证实为治疗溃疡性结肠炎的有效药物。内科治疗的最大进展为皮质醇，手术为急性严重结肠炎的唯一希望。1950年证实皮质醇与ACTH静滴完全缓解溃疡性结肠炎症状，以后成为标准治疗，紧急手术结肠切除仅适于中毒性巨结肠。1954年发明光纤束，1970年可曲式内镜用于临床成为常规诊断工具。
        克罗恩病：1932年Crohn首次提出节段性回肠炎，主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；1952年证实结肠也为该病的部分，同时也发现胃十二指肠病变。1962年起用6—MP治疗溃疡性结肠炎，1969年用硫唑嘌呤治疗CD，1940-1960年改道手术盛行，终因细菌过度生长及无效而放弃，广泛切除病变肠段导致短肠综合症且易于复发；对于结肠炎型可用结肠次全切除加回肠造瘘后回直肠吻合可获成功；1984年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童的缓解，与激素疗效相仿。
        2  发病的免疫机制
        免疫调节细胞是决定免疫内环境稳定的一个中心环节。T淋巴细胞是免疫反应中抗递增呈的核心环节，而且是最重要的免疫调节剂，T细胞亚群各细胞成分间的比例平衡是正常免疫反应的生基础。目前已确定其有两个主要亚群，即CD4+和CD8+。其中Th与Ts细胞是免疫调节的枢纽，控制着免疫应答的强度。CD4/CD8比值是反应T淋巴细胞功能状态的重要指标。当机体受到异己抗原攻击时，T细胞亚群中某功能增强，另一亚群功能减弱，引起亚群间比例紊乱。免疫调节异常，包括T细胞、细胞因子和其他细胞受体异常，进一步导致炎症细胞和炎性介质异常，从而造成肠粘膜组织损伤。CD4+T细胞已被确定作为结肠炎的致病性T细胞，它通过Th1或Th2通路引发肠道炎症。CD4T细胞有助于肠道炎症的启动和维持。
        正常肠道粘膜代表一种机械与功能的屏障。500种以上的肠道菌群与食物、病毒密切接触，故因无数抗原的刺激导致正常肠粘膜内有大量单核细胞浸润，称之为生理性或可控制的炎症；任何细胞种类数目与功能的改变，特别是可溶性介质的释放可导致不可控制的炎症发生伴组织损伤。IBD患者肠固有膜有活化的T细胞聚积，其特点为对凋亡的抵抗，而各种抗细胞活素抗体的治疗效应主要依赖诱导T死亡。
        近年来，国内IBD的发病率逐渐增高，传统的治疗方式对多数患者有效。然而随着病例的增加，一些对常规治疗反应差甚至无效的患者亦逐渐增加。文献报道有30%—60%的IBD患者为难治性或激素依赖型，其中有些患者甚至对补救措施的免疫抑制剂如硫唑嘌呤、6-MP、环孢霉素及TNF单克隆抗体也无效。如何处理难治性IBD（对标准剂量的激素反应差或减药过程中出现症状反跳或长期依赖激素且出现副作用的患者称为难治性IBD）是临床工作者的一大难题。
        3  新的水杨酸制剂与激素
        UC治疗的新是局部给药，用于轻中度左半或远端UC（栓剂、发泡剂、液体灌肠），联合口服及经肛给药对难治性IBD优于单用，维持治疗可隔日或3日经肛给药。
        5-ASA用于CD（轻中度）急性期有效，尽管安全，但改善复发率轻微，故不推荐作为维持治疗。美沙拉嗪用于小肠CD患者有助于撤除激素及减少复发。
        4  免疫抑制剂
        硫唑嘌呤及6-MP用于激素依赖性CD患者、广泛性小肠CD、原有手术切除复发者、胃十二指肠CD及难治性肛周瘘管者。15%的UC为重症患者，需静滴激素治疗，其中60%于5天后症状消失，15%明显改善，但有25%无效而需手术治疗。最近有人回顾4组难治性UC用环孢霉素治疗的结果：环孢霉素4mg/kg/d静滴14天，82%有治疗反应，后改口服8mg/kg/d，6个月后维持缓解率为45%，2mg/kg/d与42mg/kg/d比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起桥梁作用，渐而转用硫唑嘌呤、6-MP，而最终停用激素，时间约需6个月。环孢霉素用于治疗急性激素难治性UC，7-10天临床改善可达缓解，然而大多数患者停药后复发，故需同时用硫唑嘌呤或6-MP至少4周方可停药。111例环孢霉素治疗的副作用有：皮肤感觉异常（51%），高血压（43%），低镁血症（42%），肾功能不全（23%），感染（20%），癫痫发作（3%），死亡（2%），过敏反应（1%），低胆固醇血症及低镁血症明显增加癫痫发作。40%IBD患者对免疫抑制无反应。
        脉冲式滴静环磷酰胺治疗难治性IBD：近十多年来，环磷酰胺用于治疗自身免疫性疾病取得满意效果，高剂量的环磷酰胺可使T、B细胞数量减少、功能下降，能有效治疗SLZ、系统性血管炎、Wergener"s肉芽肿等，有效控制坏疽性脓皮病，对严重IBD的治疗也有个案报道。由于每日低剂量环磷酰胺口服长期应用可有严重副作用，如性功能减退（70%）、骨髓抑制、出血性膀胱炎（17%-34%），且有发生肿瘤的可能性，故有学者发现用脉冲式中等剂量的环磷酰胺滴静疗效与小剂量口服相当，该法治疗SLE十多年的经验尚无出血性膀胱炎及肿瘤的报道。
        TNF-a是目前治疗IBD的新方法的主要目标。TNF-a是以巨噬细胞中自分泌环的方式表达的，其作用为：增加其化学因子的白细胞粘膜趋向性；上调血管内皮的粘附分子；影响结缔组织细胞及纤维原细胞导致急性时相反应增加；诱导特异性酶致组织破坏，增加肠道通透性、离子转运产生腹泻。IBD复发时血清TNF浓度增加，UC的平均浓度（27pg/ml）大于CD（16pg/ml），活动性溃疡的粘膜脓度亦增高。         5  白细胞去除法
        日本学者用带有非编织的聚酯纤维过滤柱的白细胞分离器（LCAP）难治性IBD。LCAP原用于治疗免疫相关性疾病，IBD组织损伤的最终途经是通过肠粘膜的白细胞由细胞免疫调节，这也是LCAP的治疗依据。方法：Plasauto1000分离滤过器，白细胞粘附于滤过柱中的纤维上，每次处理机3000ml血（500ml/min）处理后回输，平均每次处理白细胞2.3×1010，开始为强化治疗，每周1次，5次后维持治疗为每月1次。所入选的IBD患者均为常规治疗无效或复发者，治疗前后评估临床表现、实验室指标内镜及影像学检查，以及T、B细胞百分比。结果症状改善大于80%，缓解期维持静止大于60%，全部患者能耐受LCAP，无副作用。UC无反应者多为病史长的患者，且疾病严重程度较反应好的患者轻；CD无反应者为发生瘘道或回肠狭窄患者；流式细胞仪测定反应佳者由治疗前的高数值于LCAP后降至正常，而反应者治疗前的百分比几乎为正常治疗后则无改变。故LCAP有助于病史较短的UC，不管其病情严重程度，对原先手术切除狭窄段的CD也有效。LCAP起免疫抑制及免疫调节作用。
        6  造血干细胞移植（HSCT）
        1982-1992年对6例伴有白血病的CD患者行异体HSCT治疗，除1例于97天后死于败血病，另5例随防4.5-15.3年，1例HSCT时非活动性CD患者15年无发作，3例静止6-10年，肠镜复查1例示病变消退，仅1例有供宿造血嵌合者于移植后1.5年复发，发生直肠周围脓肿及瘘管3个月后手术；1例患CD11年伴肛周脓肿引流及右半结肠切除术者，后因患何杰金氏淋巴瘤而行自体HSCT，随防7年两者均无复发；2例白血病同时患有牛皮癣及UC行异体HSCT后4年保持静止。这些患者均因有血液病具备HSCT的强烈指征，但同时也显示了对IBD的效果。                Distschkowski等对11例白血病或骨髓增生综合症（MLD）而行自体HSCT治疗的IBD患者（7例CD，4例UC）回顾分析，平均随防34个月，存活10例，无一例显示IBD症状，肠镜复查无IBD病理改变，甚至2例伴随的关节病变及牛皮癣于HSCT后痊愈。2例重症CD（CDAI>250，病程分别为6及10年，伴有直肠阴道瘘或肠腔狭窄）对常规治疗无效（包括激素、免疫抑制剂、手术切除病变肠段及持续TPN），经大剂量环磷酰胺、G-CSF、ATG及强甲龙动员干细胞后再行自体HSCT，术后症状体征消失并逐渐停药，CDA<100，6个月肠镜复查显示原先严重的炎症狭窄消失仅存浅表溃疡，随防1年均无复发，这是首次用HSCT专门治疗炎症性肠病的报道。异体HSCT可能产生新的问题，Sonwalkar报道1例非何杰金氏淋巴瘤接受异体HSCT后发生暴发性结肠炎，病理示粘膜全层炎症及非干酪样肉芽肿，提示HSCT可能传递CD的易感性，作者还发现供者及HSCT后CD患者同为T位点的纯合子（可能易感CD），遗传易感因子加上使用化疗改变了肠道上皮及肠道内环境改变共同作用所致。HSCT的实际问题：强化免疫抑制可使疾病长期缓解甚至永久消失，而干细胞动员及准备移植时亦用超常量的免疫抑制剂，故评价HSCT的效果时应考虑药物的作用；暴发性结肠炎时难以移植，可能应急症手术；患者肠道粘膜屏障已有破坏，HSCT后的移抗反应亦会加重肠道损伤，还可诱发败血症。HSCT比较容易实行且便宜无需全麻，移植发生快。存在问题：IBD致死罕见而且不能预测，是否缩短寿限有争议，故应严格适应症，只有目前治疗方法均无效而且病情严重影响患者生活质量才能考虑。对难治IBD尤其是CD患者，HSCT可作为最后的治疗选择。2006美国DDW报道19例CD患者用自体造血干细胞移植，无住院死亡率，最常见的副作用为培养阴性的发热，腹泻与腹痛于出院前消失，瘘管逐渐闭合，但已有6例复发（4例为吸烟者）。我们迄今以完成9例（8例CD，1例UC），缓解期为3-18个月，复发3例，故提示目前仍不能完全根治防止复发。