紫杉醇/草酸铂/5?氟脲嘧啶/醛氢叶酸联合治疗晚期胃癌的临床观察

                        作者：舒阳春，刘魁凤，温宗秋，莫贤毅，陆崇，丁颖 

【摘要】  目的 观察紫杉醇/草酸铂/5?氟脲嘧啶（5?FU）/醛氢叶酸(CF)方案晚期胃癌的疗效和不良反应。方法 晚期或复发转移性胃癌患者30例，接受紫杉醇/草酸铂/（5?FU）+CF方案化疗。紫杉醇80 mg/㎡静脉滴注，第1天；草酸铂80 mg/㎡静脉滴注，第1天；CF 200 mg/㎡静脉滴注，第1天；5?FU400 mg/㎡于CF后静脉推注,第1天；5?FU 2.0 g/㎡,于5?FU推注后持续静滴48 h,第1～2天。2周重复,4周1个疗程，至少治疗2个疗程。结果 完全缓解2例，部分缓解14例，稳定11例，进展3例，总有效率53.3%，中位疾病进展时间（TTP）5.5个月,中位生存时间(MST)11个月。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应和外周神经毒性,Ⅲ+Ⅳ度白细胞下降33.3%,其余多为Ⅰ～Ⅱ度毒性反应。结论 紫杉醇/草酸铂/5?FU+CF方案治疗晚期胃癌,疗效较好,毒性可以耐受。

【关键词】  紫杉醇；草酸铂；5?氟脲嘧啶；醛氢叶酸；胃癌；化疗

　　胃癌是常见的恶性肿瘤，早期诊断率较低，临床所见多为进展期晚期胃癌，且早期胃癌术后，在2年之内有50％～60％的患者出现复发和转移，故化疗在胃癌治疗中占有重要地位。报道治疗晚期胃癌的方案很多，有效率25％～61％［1］。但目前尚无治疗晚期胃癌的标准方案。我科自2002年3月～2006年1月应用紫杉醇/草酸铂/5?Fu+CF联合方案治疗晚期或转移性胃癌30例，疗效较好，现报告如下。
    
　　1  对象与方法

　　1.1  病例选择
     　　
　　全组30例患者,均经病理或细胞学确诊为晚期或转移性胃癌，其中男性17例,女性13例,年龄32～75岁,中位年龄54岁；初治18例,复治12例。病理类型:低分化腺癌16例, 中分化腺癌4例，印戒细胞癌2例,黏液腺癌8例；腹腔腹膜后淋巴结转移25例, 锁骨上淋巴结转移6例,肝转移8例,肺转移5例。全组患者卡氏评分≥60分,治疗前血常规、肝肾功、心电图正常，有可测量病灶,预计生存期＞3个月。

　　1.2  治疗方案
     　　
　　紫杉醇80 mg/㎡,静脉滴注3 h,第1天应用，用药前半小时予地塞米松20 mg，西米替丁400 mg静脉推注,苯海拉明40 mg肌注，以预防过敏反应。草酸铂80 mg/㎡,静脉滴注2 h，第1天应用。CF 200 mg/㎡, 静脉滴注2 h，第1天应用。 5?FU 400 mg/㎡, 第1天于CF静滴后静脉推注；5?FU 2.0 g/㎡，于5?FU推注后持续静滴48 h，第1～2天。上述方案2周重复，4周为1个疗程，化疗至少2个疗程以上。

　　1.3  疗效判定标准
     　　
　　疗效按WHO(1981)实体瘤近期客观疗效评价标准,分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定（SD）、进展（PD）；（CR+PR）%为有效率［2］。毒性按WHO（1981）急性及亚急性毒性标准，分为0(无)、Ⅰ（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威胁生命）5级［2］。疾病进展时间（TTP）为化疗开始到肿瘤复发或进展的时间。

　　1.4  统计学方法   组间差异采用χ2检验，以P<0.05为差异有显著性。
    
　　2  结果

　　2.1  临床疗效
     　　
　　30例患者均完成2个以上疗程化疗,中位治疗疗程数为3个(2～4个)。CR 2例(占6.7%),PR 14例(占46.7%)，近期客观有效率为53.3%(16/30)，SD 11例,PD 3例,中位TTP 5.5个月,中位MST 11个月,1年生存率43.3%。初治患者有效率为55.6%(10/18),复治为50.0%(6/12),两组差异无显著性 (P>0.05)。锁骨上淋巴结转移灶有效率为83.3%(5/6),3例达CR;腹腔淋巴结转移灶有效率为64.4%(16/25),3例达CR;肺转移灶为40.0%(2/5),2例达PR;肝转移灶为37.5%(3/8),2例达PR。

　　2.2  不良反应
     　　
　　主要毒副反应为骨髓抑制、外周神经毒性和胃肠道反应。骨髓抑制主要为白细胞减少,总发生率76.6%，Ⅲ～Ⅳ占33.3%,无相关性发热。外周神经毒性发生率46.7%,但大多为Ⅰ～Ⅱ, Ⅲ～Ⅳ仅为3%。胃肠道反应、口腔炎、腹泻、肝功能损害等副反应多为Ⅰ～Ⅱ，无Ⅲ～Ⅳ反应，耐受性好。全组无过敏反应及治疗相关性死亡。详见表1。
   
　　表1  紫杉醇/草酸铂/5?Fu＋CF方案的毒性反应（略）
   
　　Tab.1  Toxic reactions of Paclitaxel/oxaliplatin/fluorouracil and leucovorin regimen

　　3  讨论
       
　　临床上多数胃癌患者就诊时已属晚期，化疗为主要手段。已有Ⅱ期和Ⅲ期临床研究显示［3］，晚期胃癌姑息化疗时,联合用药疗效优于单药，与最佳支持治疗相比，联合化疗能显著延长患者生存时间，提高生活质量，平均能延长生存时间3～9个月。目前，5?Fu＋CF（生化调节增效剂）是在胃癌化疗中已被确认的基础药物。过去常用的FAM（5?Fu＋ADM＋MMC）、ELF(VP?16+5?Fu＋CF)等方案有效率偏低，且毒性反应大，临床应用逐渐减少，随着新的有效药物的出现，越来越多新的联合方案被用于胃癌的治疗。
       
　　紫杉醇是新的细胞毒药物，具有独特的抗癌作用机制，作用靶点为微管，主要通过促进蛋白质组装成微管及阻止其解聚,从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，导致肿瘤细胞的死亡［4］。已证明紫杉醇是治疗胃癌有效的药物，其单药有效率为15％～24％,与顺铂、5?Fu＋CF联合应用的有效率为50％～65％，TTP 5个月,MST 9～12个月［5,6］。但顺铂胃肠道反应较重，有肾毒性，影响患者对治疗的依从性。草酸铂是第三代铂类，其药特性与其他铂类相似，均以DNA为靶点，对消化道的恶性肿瘤疗效优于顺铂且无肾毒性，骨髓毒性及胃肠道反应亦轻，同时与5?Fu有协同增效的作用。草酸铂单药治疗胃癌有效率为26％,与5?Fu＋CF联合应用的有效率为44.9％，TTP 6.2个月［7,8］。紫杉醇、 草酸铂对晚期胃癌疗效确切,其抗癌机制不同,主要毒性不叠加,病人耐受好。我科采用5?Fu＋CF＋紫杉醇＋草酸铂方案治疗治疗30例晚期转移性胃癌，有效率为53.3％，TTP 5.5个月,MST 11个月，与国内外报道相似［5-10］。肿瘤明显缓解发生在2～3个疗程化疗后，初治、复治均有较好疗效。对转移部位的疗效进一步分析则表明该方案似乎对锁骨上淋巴结疗效好,腹膜后淋巴结次之，肺，肝转移灶疗效欠佳，这与文献报道一致［ 9,10］。
     　　
　　主要毒副反应为骨髓抑制、 外周神经毒性、胃肠道反应。骨髓抑制以白细胞减少为主,Ⅲ～Ⅳ占33.3%,无相关性发热,应用G?CSF后均可纠正。外周神经毒性多为Ⅰ～Ⅱ,均发生在3周期化疗后,表现为四肢肢端麻木,仅1例糖尿病患者5疗程化疗后出现Ⅲ神经毒性,可能与糖尿病原有神经损害有关,提示应用该方案时对有糖尿病等可能有神经损害的患者应加以关注。胃肠道反应虽常见，但均为Ⅰ～Ⅱ,胃癌患者消化功能常较差,该方案消化道反应轻，故病人依从性好.
     　　
　　综上所述,紫杉醇/草酸铂/5?Fu＋CF方案治疗晚期胃癌有较好疗效,且毒副作用轻,患者耐受好,可作为治疗晚期胃癌的有效方案。
    

【文献】
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