复方药物配伍的复杂网络方法研究

              作者：周雪忠,刘保延,王映辉,张润顺,姚乃礼,崔蒙

【关键词】  复杂网络；中药复方配伍；核心处方配伍结构

          方剂是中医临床治疗疾病的主要手段,是在辨证、立法的基础上选药配伍而成的。在辨证确定病机和通过立法确定遣药组方指导原则的前提下,方剂的配伍仍遵循基本的组方结构和药物配伍原则,进行“君、臣、佐、使”配伍,从而使各药形成“有制之师”,针对患者或证或病或症,达到整体综合调节的作用[1],体现了方剂在中药饮片层次的组织原则。同时,药物配伍的原则如“七情合和”研究两个药物之间的功能组配关系,与方剂配伍形成互补性的组织原则。

    在中医临床诊疗过程中,我们通过对临床处方数据的初期分析,并与临床专家的交流中发现,名老中医的临床复方的配伍规律主要体现在两个层次。第一层次为临床医生一般以经典复方(包括经方、时方和验方等)为基础进行临床处方；第二层次为在药证或药症关系基础上的药物随症加减处理。这两个层次的临床处方配伍过程形成了既有核心处方结构,又具有较大灵活性的处方集合。因此,通过对名老中医处方集的共性网络结构分析,能够发现体现其处方思维和临床特点的核心处方配伍结构,从而辅助进行名老中医经验的传承和整理研究。

    复杂网络是当前科学界研究的热点问题[2],诸如蛋白质网络、万维网、生态网、交通网和文献引用网等都具有非常有趣的统计特性。其中,除了小世界网络特性[3-4]之外,无尺度网络(Scale Free Network)[5-6]是一种具有节点度幂律分布现象的复杂网络,科学家对其动力学原理和应用问题的研讨已经成为相关科学研究的亮点。复杂合作网络如文献作者网等也具有无尺度网络的规律[7]。何氏等[8]把中药复方视为广义的合作网络是合适的。无尺度网络现象反映了复杂网络在一定驱动力的影响下动态的自组织过程宏观规律。我们认为,网络中节点个体的分类特征、网络组织的角色需求和组织中元素的关系分类是其潜在驱动力。不同于何氏等[8]的研究结果,我们基于古方及当代临床复方数据的分析表明,中医药理论指导下的复方配伍过程具有无尺度复杂网络现象。这对中医药理论如复方配伍、药物相互作用以及药性理论等的研究提供了实证基础,为进行中医特色的科学研究提供了方法学启发。笔者利用复方药物配伍的无尺度网络规律,研究实现了基于图论网络分析的处方核心药物配伍知识发现方法。该方法在名老中医处方经验的分析中得到了较好的应用。

　　1  复方药物配伍网络的构建

    我们把单个复方的组成药物(目前仅考虑药物组成,对药物剂量暂不考虑)为节点相互构成完全图。连接某两个不同药物的边的权重表示这两种药物在多个复方中被使用的频度。由此,一个较大的复方集合构建的药物配伍网络将成为大量药物节点与带权重的边连接的网络。药物节点之间的连接边的权重在一定程度上表现了药物之间同时配伍应用的强度。中药配伍网络的构建过程的示例见图1,如大承气汤由大黄、厚朴、枳实和芒硝4味药物组成,因此,这4个药物构成了4个节点的完全图,其每条边的权重为1；而小承气汤则由大黄、厚朴和枳实组成,因此,连接该3个药物的每条边的权重都增加1,其权重为2；由此,随着复方的增加,该药物配伍网络的节点和边的权重会逐步增加。当大规模的复方集合如古方集和大量的临床复方集构成药物配伍网络时,该网络中节点及其相互关系反映了全局性的药物组配规律。而当由面向某一特定病证的复方集构成网络时,其网络反映了针对特定病证的药物配伍知识。当然,某名老中医一段时间的临床复方形成的药物配伍网络反映了其在某些病证条件下临床处方的配伍经验知识。
 
　　2  复方药物配伍网络的节点度分布特性

    在辨证施治的基础上,复方反映了医生从治疗角度对患者病证一定程度的定性或定量认识,是患者病证演变的间接体现,用于临床治疗的稳定复方药物集系统性的自组织规律,是一个复杂的药物组织集。我们通过构建药物配伍网络并采用节点度分析方法发现,中医古方集合(80 000余古方数据,见图2)和临床处方(20 000门诊处方,见图3)等都具有无尺度网络现象(即节点的度分布服从幂函数分布),是一种加权无尺度网络[9],其边权重的幂值在2.2左右。复方药物配伍的无尺度网络现象在医生处方中的具体体现就是某医生对药物的使用具有比较集中的趋势,某些名老中医偏好使用某些药物,使得这些药物的已有或潜在功效得到更大的发挥或挖掘。

    基于古方及当代临床复方配伍过程的无尺度复杂网络现象表明,某一特定复方集中存在可能共性或核心的药物配伍子网络。结合复方配伍中的无尺度网络规律和基于图论的网络分析方法,我们能够对名老中医的基本处方药物配伍经验或者面向某一特定病证的药物配伍经验进行分析,从而发现其关键的药物组配结构如核心药物、药对等信息,以辅助研究名老中医的处方思维和临床处方特点。

　　3  临床复方的核心药物配伍网络分析研究

    无尺度网络的现象表明,中医处方中存在核心的组织结构,这些组织结构代表了医生临床处方的思维结构知识和临床经验。我们以无尺度网络的幂值为基准寻找医生(特别是名老中医)的核心处方药物配伍网络。我们通过开发相应算法实现了核心药物配伍结构的发现[10]。该算法基于无尺度网络现象,选取药物配伍网络中的“Hub”药物节点,从而寻找一定代表性和覆盖度的某名老中医的共性处方配伍网络。当针对某一病证或在总的日常诊疗过程中,某名老中医的处方配伍网络表达了该老中医的处方思路或首选处方结构,是其临床经验和处方“偏好”信息的表现。同时,我们可以根据处方配伍网络中的节点度分布,发现处方配伍网络的核心节点,并根据这些节点在处方中的同现频度计算其覆盖度。我们以北京市地区20余位名老中医的门诊病例数据为基础进行了核心处方配伍结构的知识发现应用研究,如分析方和谦老中医的和肝汤处方配伍结构、谢海洲老中医治疗类风湿疾病的核心处方配伍结构、田从豁老中医的核心穴位配伍结构、孙桂芝老中医的肿瘤治疗复方、薛伯寿老中医的和法处方配伍结构和咳嗽病痰热阻肺证门诊病例的处方配伍等等。下面以咳嗽病痰热阻肺病例的处方配伍核心网络分析作为示范。见表1。表1  门诊咳嗽病痰热阻肺证病例处方配伍网络对应的药物关联频度（略）