利培酮治疗抑郁症现状

【关键词】  抑郁症；利培酮；单一用药；联合用药

　　【关键词】 抑郁症；利培酮；单一用药；联合用药

　　1 利培酮抑郁症的理论与背景

　　抑郁症是一种常见的心境障碍，不论是单相还是双相抑郁障碍，均可伴有妄想和/或幻觉。有研究显示［1］，对于妄想性抑郁，应用三环抗抑郁剂联合奋乃静的疗效比单用抗抑郁剂要好得多。近来的报道［2］也发现阿米替林联合典型抗精神病药物氟哌啶醇比单用阿米替林更为有效。新型抗精神病药物具有治疗幻觉、妄想等阳性症状的作用，因此，与抗抑郁药物联用可能更有益于抑郁症，特别是难治性抑郁的康复。　　
　　非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物的不同点之一是对阴性症状和情感症状有比较明显的效果，在精神分裂症患者的治疗过程中，伴随的抑郁、焦虑、敌意，甚至自杀都会随着治疗而好转或消失，说明新型抗精神病药物本身具有治疗抑郁和焦虑的作用［3，4］。非典型抗精神病药物氯氮平对不少抑郁症有相似于三环抗抑郁药或SSRI的作用，无论单用或联合抗抑郁药物应用都有比较好的效果，说明这一类药物有潜在的抗抑郁的效果，而且可以预防复发、中断躁狂与抑郁的循环，虽然其治疗的机制目前还不太清楚［5，6］。　　

　　对于难治性的抑郁症，在治疗原则上往往是采取联合用药的原则。联合的药物主要是包括抗癫痫药物、甲状腺素、非典型抗精神病药物等，这种治疗方案是目前认为比较行之有效的方法［7，8］。　　

　　利坦色林（ritanserin）是一种5羟色胺2（5HT2）受体拮抗剂，可以改善睡眠，应用于精神忧郁者可以使焦虑和抑郁都有明显的改善，说明该药对抑郁有效。目前的新型抗精神病药物实际上就是针对于5HT2受体阻断的一种药物，因此具备了象利坦色林一样的作用机制，故有益于抑郁的改善［9，10］。抑郁症患者也有认知障碍，虽然这种认知障碍与精神分裂症的认知障碍有所不同，但是，在治疗过程中改善这种认知障碍理应是治疗的一个组成部分，而非典型抗精神病药物，特别是新型抗精神病药物具有改善认知功能的作用，有利于抑郁症的全面康复。

　　2 临床研究

　　2.1 单一用药  Jacobsen早在1995年就开始将利培酮用于情感性疾病患者的治疗［11］。报道了对包括重性抑郁在内的20例双相情感性精神病和5例强迫症应用利培酮治疗，治疗的首次剂量是1 mg～1.5 mg・d1，最大剂量6 mg・d-1，平均剂量3.5 mg・d-1。结果发现，85%的情感性疾病患者（13例双相患者、5例重性抑郁患者）好转或痊愈，其中有3例难治性的强迫症也有非常显著性的好转。在这些患者中，主要好转的症状有激越、精神病性症状、失眠，而且对于双相障碍患者来说，利培酮中断了躁狂和抑郁的快速循环。Lane及Chang（1998年）也报道了1例33 a女性难治性抑郁症患者应用利培酮治愈的过程，这是一位典型的抑郁症患者，病程16 mo，主要表现有抑郁、无兴趣、食欲性欲降低、无力、精神运动迟滞、无助无望感严重，而且有消极意念、自责和罪恶妄想，同时还伴有幻听，氟西汀60 mg・d-1治疗3 w没有效果，逐渐联用三氟噻吨至18 mg・d-1治疗2 w仍没有效果，在第6 w联合ECT治疗，3次・w-1，治疗5 w后除其他症状好转外，情绪还是没有明显的改善，为此仅应用氟西汀60 mg・d-1治疗，治疗7 w后症状复现，为进一步治疗，在症状复现后的第2  d停用原来所有的药物，换用利培酮，4 d内用至4 mg・d-1，1w后情绪和精神病性症状均戏剧性的消失，追踪8  mo后患者正常［12］。次年Lane又报道了1例双相情感性精神病应用利培酮治疗的过程，这位患者原来是躁狂症，在此期间已经加用利培酮治疗，剂量为6 mg・d1・Bid，疗效好，但是患者因自知力不全而停药，继而复发躁狂，再用利培酮后消失，第2次停药后转入抑郁相，第3次应用利培酮，1 w内加至以前治疗量，抑郁症逐渐好转，维持治疗9 mo未复发，精神状态基本正常，无明显不良反应［13］。　　抗精神病药物的单一治疗与联合抗抑郁药物治疗的方案应该是后者为好，特别是对于伴有精神病性症状的抑郁症来说更是如此，但是在选择药物方面，过去一直倾向于经典抗精神病药物与抗抑郁药物的联合，事实证明这种联合是有效的。那么在新型抗精神病药物应用于临床的今天，在人们认识到新型抗精神病药物不仅有抗精神病的作用，还有抗抑郁的作用之后，这种新型抗精神病药物奥氮平单一治疗抑郁症的效果是否与过去的方案有差异便成为临床医生注意的焦点之一。MullerSiecheneder等（1998年）单独应用利培酮治疗抑郁症进行了观察，并与阿米替林和氟哌啶醇联合治疗进行比较［2］，这是一个多中心的双盲对照研究，研究对象的诊断是分裂情感性疾病的抑郁型、伴有精神病性症状的重性抑郁、非典型精神分裂症伴有重性抑郁，他们共同的特征是抑郁和精神病性症状共存。123例患者被随机分为两组，利培酮组61例，氟哌啶醇+阿米替林组62例，利培酮平均治疗剂量为6.9 mg・d-1，氟哌啶醇为9 mg・d-1，阿米替林为180 mg・d-1，治疗评估的时间为3 w，共有98例患者完成至少3 w治疗，利培酮组47例，氟哌啶醇+阿米替林组51例；应用BPRS的阳性症状和阴性症状量表发现，利培酮组的变化率为37%，氟哌啶醇+阿米替林组的变化率为51%；应用BeckRafaelsen忧郁量表评定发现，利培酮组的变化率为51%，氟哌啶醇+阿米替林组的变化率为70%。提示：虽然利培酮单一治疗本身比较也有非常显著的变化，但是，单一用药的效果没有联合用药的效果好，差异有显著性（P＜0.01）。但是不同亚型的患者的疗效也有所不同，这种差异主要是伴有精神病性症状的抑郁症患者之间的差异，而在其他诊断类型患者之间没有这种治疗的差异。在EPS方面，利培酮组为37%，氟哌啶醇+阿米替林组为31%。这说明对于伴有精神病性症状的抑郁症来说，将抗精神病药物与抗抑郁药物联合应用是治疗上比较好的方法，特别是新型抗精神病药物与SSRI联用，可能效果会更好，至少副作用会很少。目前还没有见到单一应用利培酮治疗抑郁症与SSRI进行比较的对照研究。

　　2.2 联合用药  Ostroff和Nelson（1999年）［14］进行了利培酮联合SSRI治疗抑郁症的自身对照研究，他们对8例符合DSMIV重性抑郁症而没有精神病性症状、但又对目前应用SSRI无效的患者进行观察，在原来应用SSRI（氟西汀、赛乐特）的基础上加用利培酮，氟西汀、赛乐特的剂量在20～40 mg・d1，在加用利培酮治疗后进行评估，结果发现，HRSD显示利培酮治疗1 w内，8例患者的症状就有变化，其中4例患者的睡眠和性功能有明显的改善，这种效果与尼法唑酮的临床疗效相似，而尼法唑酮是一种能抑制5HT和去甲肾上腺素（NE）回收的抗抑郁药物，同时它又是一种5HT2受体拮抗剂。Welner（1996年）也报道应用利培酮联合单胺氧化酶抑制剂对激越性的抑郁有比较好的疗效。O Connor及Silver（1998年）也发现将利培酮SSRI联合应用对慢性抑郁有很好的疗效。最近Kaplan（2000年）报道1例女性抑郁症患者应用多种SSRI治疗无效而联用利培酮后成功治疗的病例［15］，这是一位经历过严重的儿童创伤、目前处于重性抑郁的55a女性患者，由于严重的抑郁，能力受到严重的影响，而且焦虑明显，伴有中度的妄想，由于这些情况，患者虽然可以自己照顾自己，但是有明显的回避行为，抗抑郁治疗应用赛乐特，60 mg・d-1，布普品（抗抑郁药物），450 mg・d1，同时还有丙戊酸钠，而且还有高剂量的BZD，但所有这些也无法改善她的焦虑和抑郁，利培酮1 mg・d1，却改变了所有的一切，焦虑水平在开始用药数日内就明显降低，恢复了去商店购物和参加家庭聚会的欲望和兴趣，追踪2 a效果稳定。但是目前还没有见到这种联合用药的对照研究。　　

　　大约1/3的抑郁症患者对单一抗抑郁没有效果，更有可能为难治性抑郁，这是目前临床上一个治疗难题。Rapaport等（2006年）对此进行了研究。应用利培酮联合SSRI进行治疗并与SSRI联合安慰剂进行比较，研究结果提示，联用利培酮的复发时间明显后推，而且差异有显著性，从总体复发率看，也明显低于单一应用西酞普兰，差异有显著性［16］。

　　3 循证证据　　

　　为进一步评价利培酮联合抗抑郁药物与抗抑郁药物单一治疗抑郁症的差异。金卫东等［17］（2005年）应用循证医学方法对符合标准的10项研究进行分析，评价利培酮联合抗抑郁药物与抗抑郁药物单一治疗抑郁症的疗效、效应大小、痊愈率以及副作用的差异。结果发现：（1）综合检验：研究组与对照组在第1 w、2 w、4 w、6 w、8 w末的综合检验分别为Z1=14.19，P＜0.01；Z2=14.00，P＜0.01；Z4=17.40，P＜0.01；Z6=12.10，P＜0.01；Z8=5.94，P＜0.01。（2）效应大小：无论是研究组还是对照组，在第1 w、2 w、4 w、6 w、8 w末与治疗前比较的治疗效应大多数达到0.5以上；研究组与对照组干预处理效应的差异效应在不同时段的差异效应均大于0.8。（3）痊愈率比较：应用固定效应模型或随机效应模型显示研究组所有时段痊愈率、显效率均极显著高于对照组，而无效率低于对照组（8 w末除外）。（4）不良反应两组之间比较无显著性差异（Z=0.20～1.15，P>0.05）。

　　4 结语　　

　　小剂量利培酮联合抗抑郁药物治疗抑郁症是一种良好的方法，可能特别适宜于难治性抑郁症。

　　［1］ Janicak PG, Pandey GN, Davis JM,et al. Response of psychotic and nonpsychotic depression to phenelzine［J］. Am J Psychiatry，1988，145：93

　　［2］ MullerSiecheneder F, Muller JM, Hillert A, et al. Risperidone versus haloperidol and amitriptyline in the treatment of patients with a combined psychotic and depressive syndrome［J］.J Clin Psychopharmacol，1998，8(2)：111

　　［3］ Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, Thieme ME: Depressive signs and symptoms in schizhophrenia: a prospective blinded trial of olazapine and haloperidol［J］.Arch Gen Psychiatry，1998，55(3)：250

　　［4］ Keck PE Jr,Strakowski SM, McElroy SL. The efficacy of atypical antipsychotics in the treatment of depressive symptoms,hostility,and suicidality in patients with schizophrenia［J］.J Clin Psychiatry，2000，61（3）：4

　　［5］ McElroy SL, Dession EC, Pope HG,et al. Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders,schizoaffective disorder, and schizhophrenia［J］.J Clin Pschiatry，1991，52：411

　　［6］ Calabrese JR, Meltzer HY, Markovitz PG. Clozapine prophylaxis in rapid cycling bipolar disorder［J］.J Clin Psychopharmacol，1991，11：396

　　［7］ Rothschild AJ. Management of psychotic,treatmentresistant depression［J］. Psychiatr Clin North Am，1996，19（2）：237

　　［8］ Frye MA, Ketter TA, Altshuler LL,er al. Clozapine in bipolar disorder: tyreatment implications for other atypical antipsychotics［J］.J Affective Disorder，1998，48（2～3）：91

　　［9］ Aguglia E, Bersani G, Bressa G, et al: Ritanserin in dysthymia: A multicenter doubleblind trials vs placebo［J］.Biol Psychiatry，1991，29：382

　　［10］ Bersani G and Pozzi F. 5HT2a ntagonism(ritanserin) and amitriptyline response in the major depression［J］.Biol Psychiatry，1991，29：626

　　［11］ Jackbsen FM. Risperidone in the treatment of affective illness and obsessivecompulsive disorder［J］.J Clin Psychiatry，1995，56：423

　　［12］ Lane HY, Chang WH. Risperidone monotherapy for psychotic depression unresponsive to other treatments［J］.J Clin Psychiatry，1998，59（11）：624

　　［13］ Lane HY, Chiu WC,Chang WH. Risperidone monotherapy for mania and depression［J］.Am J Psychiatry，1999，156（7）：1115

　　［14］ Ostroff RB, Nelson JC. Risperidone augmentation  of selective serotonin reuptake inhibitors in major depression［J］.J Clin Psychiatry，1999，60（4）：256

　　［15］ Kaplan M. Atypical antipsychotics for treatment of mixed depression and anxiety［J］.J Clin Psychiatry，2000，61（5）：388

　　［16］ Rapaport MH, Gharabawi GM, Canuso CM.Effects of Risperidone Augmentation in Patients with TreatmentResistant Depression: Results of OpenLabel Treatment Followed by DoubleBlind Continuation［J］.Neuropsychopharmacology，2006，7; Epub ahead of print

　　［17］.金卫东，陈炯，唐贤祥，等.利培酮联合抗抑郁药物治疗抑郁症对照研究的Meta分析［J］.临床药与治疗学，2005，10（11）：1299