丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征
【摘要】 GCLE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体，3?(氯甲基)?2?(3?苯乙酰胺?4?硫代苯磺酰?2?β?丙内酰胺?1?基)?3?丁烯酸对甲氧基苄酯经过一步反应即可得到GCLE。本文以自制3?甲基?2?(3?苯乙酰胺?4?硫代苯磺酰?2?β?丙内酰胺?1?基)?3?丁烯酸对甲氧基苄酯为原料，采用电解法得到目标产品。通过元素分析、IR对其结构进行表征，并用HPLC测定其含量。结果显示，此法合成GCLE工艺简单，收率高。
【关键词】 头孢菌素 GCLE 电化学合成
Synthesis and characterization of chlorinated?β?lactam dervatives
ABSTRACT Chlorinated?β?lactam dervatives are important intermediates in the manufacture of cephalosporin. This paper describes the procedure of chlorinated?β?lactam dervative (p?methoxybenzyl 2?(3?phenylacetamido?4?phenylsulfonylthio?2?β?lactam?2?en?1?yl) ?3?chloromethyl?3?butenoate with β?lactam dervative p?methoxybenzyl 2?(3?phenylacetamido?4?phenylsulfonylthio?2?β?lactam?2?en?1?yl) ?3?methyl?3?butenoate via electrolysis. The product was characterized by IR and elemental analysis and assayed by HPLC. The preparation procedure is efficient and with high yields.
KEY WORDS Cephalosporin; GCLE; Electrochemical synthesis
GCLE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体，可以合成多种重要的头孢类抗生素药物［1～3］。由3?(氯甲基)?2?(3?苯乙酰胺?4?硫代苯磺酰?2?β?丙内酰胺?1?基)?3?丁烯酸对甲氧基苄酯(p?methoxybenzyl 2?(3?phenylacetamido?4?phenylsulfonylthio?2?β?lactam?2?en?1?yl)?3?methyl?3?butenoate，简称AZS)，经过一步反应合成GCLE。目前，由各种方法合成3?(氯甲基)?2?(3?苯乙酰胺?4?硫代苯磺酰?2?β?丙内酰胺?1?基)?3?丁烯酸对甲氧基苄酯(p?methoxybenzyl 2?(3?henylacetamido?4?phenylsulfonylthio?2?β?lactam?2?en?1?yl)?3?chloromethyl?3?butenoate简称ClAZS)已非常成熟［4，5］，而C3?位含氯的ClAZS还未见有效的高收率合成的报道。本文采用的电解法有效地由AZS得到了氯代物ClAZS，并经过柱色谱分离得到纯产品［6］，合成路线见图1。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
DF?101S集热式恒温加热磁力搅拌器；SWY?30?5A型直流稳压电源；滑动变阻器(0.9A,1KΩ)；C19?mA型电流表；Agilent1100 series型高效液相色谱仪；图1 由AZS合成ClAZS
Nicolet FT?IR光谱仪；Flash EA1112型元素分析仪；铂电极自制3cm×3cm氯化钠市售食用级；无水亚硫酸钠，市售；氯仿分析纯，市售；AZS，自制。
1.2 实验步骤
取AZS 2g溶解于适量的氯仿中，加入一定量的酸性饱和食盐水，搅拌，将两片铂电极平行插入水相中。用冰水浴冷却，使两相的温度保持在10℃以下。打开直流电源开关，调节控制电流为90mA。持续反应5h停止反应。加入亚硫酸钠溶液中和过量的氯气，然后用饱和食盐水洗涤有机相。合并水相，用少量氯仿萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。浓缩物经柱色谱分离后进一步浓缩后加入甲醇冷冻结晶，过滤，干燥，得ClAZS 1.91g，收率：90.5%(［6］的收率是84%)。
2 结果与讨论
2.1 溶剂的影响
反应在氯仿和水的二相体系中进行。水相中的氯离子经过电离，可形成?Cl2O活性物质，其活性要高于Cl2、HClO［7］。水相中产生的Cl2O进入有机相中取代AZS中与3位C上相连的甲基H，所以选用的溶剂要使Cl2O尽量多的溶解在其中。以相同量的AZS为基准，相同的反应条件下，对比在氯仿、二氯甲烷、1，2?二氯乙烷中的反应情况。实验结果(表1)表明采用氯仿做溶剂，具有比较好的效果(表1)。
2.2 温度的影响
本反应条件温和，温度过高可导致盐水相中产生的活性氯因溢出而降低浓度，增加反应时间和辅料及水电消耗；温度过低，使盐水相中的离子运动速度降低，需要增加电压来保持所需的稳定电流，同时，使活性氯在两相间的运动减慢，降低反应速度。实验表明将反应温度控制在8～14℃可以得到相对较好的效果。图2是在其他反应条件不变的情况下，仅改变反应温表1 采用三种不同溶剂的实验结果对比
2.3 搅拌程度的影响
在两相反应体系中，搅拌的作用至关重要。搅拌过于剧烈，易形成乳化，包缚电极，阻断电流，反应不能进行；搅拌太弱，影响两相间的反应物交换，延长反应时间，增加能耗。所以，需细心调节搅拌速度，使两相既搅拌迅速，又分层明显。
2.4 电流强度及离子水溶液的影响
本实验采用的是微电流电解氯化钠水溶液来产生活性氯，在水溶液中需要加入一些无机酸以保持稳定的离子浓度，水溶液中所加的酸首选盐酸，因为其可以作为氯化物产生氯气，但由于其容易挥发，在溶液中的浓度不稳定，导致溶液中电流不稳定，故在实验中添加无挥发性的硫酸、磷酸等无机酸来保证反应稳定进行。酸浓度过高可能导致反应物或产物的分解，过低则不利于反应，一般相对于反应物0.5～10倍量的效果较好。
电解反应一般采用定电压电解或定电流电解。本实验采用的是定电流电解。实验证明电流密度控制在5～100mA/cm2效果均较好，电流过高使反应变的不易控制。本实验根据实际电极板尺寸，为了节省反应时间，将电流定为90mA。
2.5 含量测定和结构表征
(1)含量测定 采用HPLC测定ClAZS的含量。检测条件为ODS色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相：乙腈∶水=53∶47；流速1.0ml/min；紫外检测器波长235nm。HPLC检测ClAZS含量为98.5%，保留时间为2.336mm。
(2)红外图谱 在AZS电解氯化后，生成的产物与AZS相比，基本化学结构没有改变，只是在AZS的3位C的甲基上引入一个氯原子。将产品做红外分析，以确定所合成的产品就是该步反应的目的产物。比较两种物质的红外光谱图(图3和图4)，可以发现，两种物质的红外光谱图中的吸收峰基本相同。
元素分析：C30H29ClN2O7S2，理论值(测量值)(%)：C 57.27/57.00，Cl 5.64/6.11，N 4.45/4.02，O 17.8/16.90，S 10.19/10.3。
3 结论
运用二相微电流电解反应系统来制备3?(氯甲基)?2?(3?苯乙酰胺?4?硫代苯磺酰?2?β?丙内酰胺?1?基)?3?丁烯酸对甲氧基苄酯(ClAZS)，工艺简单，条件温和，收率高，为GCLE的大规模生产探索了一条切实可行的道路。
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