丙基硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎的诊治进展

【摘要】  目的介绍甲亢常用药丙基硫氧嘧啶（PTU）所致抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎临床诊治情况。方法通过查阅国内外有关资料，对近年来ANCA检测方法、PTU所致ANCA相关小血管炎临床表现进行综述。结果归纳出PTU所致ANCA相关小血管炎的发生机制。结论怀疑PTU所致ANCA相关小血管炎时，应及时停用PTU并采取对应的治疗和预后措施。

【关键词】  丙基硫氧嘧啶； 抗中性粒细胞胞浆抗体； 小血管炎

    抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）相关小血管炎是一种多系统损害的全身免疫性疾病，主要是指韦格纳肉芽肿，显微镜下微型多血管炎及原发性局灶性肾小球肾炎，在西方国家其发病率较高，仅次于类风湿性关节炎。除原发性ANCA相关小血管炎外，药物所致也屡有发生，有肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等，其中丙基硫氧嘧啶是较常见的药物之一。目前认为ANCA在小血管炎的发病机制中起重要作用，同时在小血管炎的诊断，指导治疗，判断复发上具有重要意义。在药物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高［1］，然而，ANCA阳性并不一定伴随血管炎的发生，也可见于其它风湿免疫性疾病以及严重的感染如心内膜炎、HIV感染等［2］。

    丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）是硫脲类抗甲状腺药，是治疗甲状腺机能亢进最常用的药物之一。虽公认其副作用远小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲状腺药物，但仍有一定发生率1%～5%［3］。不良反应与剂量有关，严重不良反应有ANCA相关小血管炎(药物性狼疮)、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等［3］。1953年Morrow等［4］报道PTU可引起药物性狼疮，1993年Dolman KM等［5］报道PTU可引起ANCA相关小血管炎，而后国内外陆续有类似报道。目前认为PTU引起的狼疮样综合征其实就是PTU引起的ANCA相关小血管炎，是一种药物诱导的多克隆自身免疫反应。此外，近来不断有报道提示PTU可诱导产生ANCA，并可导致自身免疫性血管炎，后者虽发生率低，但若不予以重视将导致严重后果。本文就近年来国内外有关PTU引起ANCA相关小血管炎的研究综述如下。

　　1  ANCA及其检测

    ANCA相关小血管炎的特异性血清学诊断指标是ANCA。ANCA是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。虽然可作为靶抗原的中性粒细胞胞浆成分甚多，但普遍认为最有临床意义的还是其嗜天青颗粒中的蛋白酶 3(proteinase 3, PR3)和髓过氧化物酶(Myeloperoxidase, MPO)。我国自20世纪90年代初开始对ANCA检测，最早的ANCA检测方法为间接免疫荧光法(IIF)， 应用酒精固定的中性粒细胞可产生两种荧光形态：一是胞浆型(c?ANCA)，其主要靶抗原为PR3，PR3 ANCA与韦格纳肉芽肿密切相关；二是环核型(p?ANCA)，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(Myeloperoxidase, MPO)，MPO ANCA与显微镜下微型多血管炎和原发性局灶坏死性肾小球肾炎密切相关［6］。以后又有酶联免疫吸附法(ELISA)，根据应用的抗原不同，又分为总抗原ELISA和抗原特异性ELISA，蛋白酶 3和髓过氧化物酶是两个最为重要的ANCA特异性抗原。现有7种已知的ANCA靶抗原：PR3，MPO，人白细胞弹力蛋白酶(HLE)、乳铁蛋白(LF)、组蛋白酶G(CG)、杀菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青杀素(AZU)。徐旭东等［7］报道对4例患者进行7种抗原的检测，发现患者血清识别多种ANCA靶抗原，多数滴度较高，进一步证实PTU引起的ANCA阳性小血管炎，是药物引起的多克隆自身免疫反应。对于怀疑ANCA相关小血管炎的患者，可首先应用间接免疫荧光法和/或总抗原ELISA法进行筛选，阳性者则应进一步用ELISA法检测抗蛋白酶 3和抗髓过氧化物酶等自身抗体，如间接免疫荧光法检测ANCA为阳性，而PR3 ELISA和MPO ELISA均为阴性，则应用ELISA方法，检测其它已知ANCA的特异性抗原。研究结果显示，单独使用间接免疫荧光法对原发性小血管炎的诊断特异性为76%，如间接免疫荧光法加抗原特异性ELISA，则可使诊断的特异性提高至98%。

    IIF法与MPO和PR3-ELISA联合应用是较为理想的检测方案，IIF法与总抗原ELISA联合应用也具有较好的敏感性和特异性，价格便宜，适于现阶段在我国推广应用。

　　2  临床表现

    1992年Stankus SJ 等［8］首次报道了PTU所致的ANCA阳性血管炎，以呼吸衰竭为表现。1993年Dolman KM［5］等报道6例甲亢患者在PTU治疗过程中出现发热，肌肉关节疼痛，紫癜样皮损，血尿，结膜炎等症状，并伴随ANCA的阳性(滴度1∶1280～2048)。由PTU使用到症状出现的时间从4周到6年不等。停用PTU后其中5例患者的症状完全好转，并伴随ANCA滴度的下降(<1∶128)，另1例患者除停药外还加用激素和环磷酰胺方获得症状的完全缓解。PTU治疗前患者的基础疾病大多为Graves'病，少数为结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎等。自1992年来PTU治疗后ANCA阳性血管炎在国内外相继报道，迄今超过40例［9～14］，其中包括幼儿及青春期患者。

    PTU引起ANCA相关小血管炎，临床表现多种多样，可累及全身各个系统。其中肾脏受累占65%，关节受累占46%，发热占32%，皮肤黏膜受累占30%，呼吸系统受累占30%，肌痛占16%，其他脏器受累占16%。肾脏受累最多见也最受重视，既可表现急剧起病，也可缓慢进展；可表现为急性肾功能衰竭，也可表现为肾炎综合征，多以肾小球及肾间质的受累为主。其临床表现有：血尿(包括镜下血尿以及肉眼血尿)、蛋白尿、管型尿、急性肾功能衰竭等。其它系统受累包括：1)非特异性症状：发热，周身不适，可伴随血沉的增快。2）呼吸系统：上呼吸道受累：咽痛，慢性鼻窦炎，中耳炎，鼻咽部溃疡等；下呼吸道受累：咳嗽，咯血，肺出血，非感染性的肺部阴影以及严重的呼吸衰竭等。3）运动系统：多关节痛，无菌性关节炎，肌痛并可伴随肌酶升高，肌无力等。4）皮肤黏膜受累：紫癜样皮损，糜烂，溃疡及牙龈出血等，皮肤活检证实为小血管炎。5）眼部受累：巩膜炎，角膜炎，结膜炎，视网膜炎等。

　　3  PTU所致ANCA相关小血管炎的发生机制

    目前认为，PTU所致的ANCA相关小血管炎可能存在遗传易感因素［15］(HLA?DR3与其密切相关)。PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原而诱导抗体产生［16］。在某种外因（如感染）的刺激下激活中性粒细胞，发生脱颗粒反应，释放髓过氧化物酶，将药物转为反应性氧族而直接造成小血管内皮细胞损伤［16］。MPO与PTU发生相互作用，将PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原，当其与中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合时，具有免疫原性，作为抗原被T细胞识别，进一步活化B细胞产生相应的自身抗体，造成肾、肺及其它器官小血管的免疫损伤，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相关小血管炎多有抗MPO抗体。Choi HK［1］等认为，PTU诱发的ANCA相关小血管炎是否与甲状腺本身有关，因为甲状腺过氧化物酶与髓过氧化物酶在结构上有一定的同源性。但国内外（包括我们的研究）研究显示未发现两者关联的证据［17］。

　　4  PTU所致ANCA相关小血管炎的诊断

    服用丙基硫氧嘧啶的患者，本身无肾、肺疾病或其它自身免疫性疾病，在丙基硫氧嘧啶加量期，如出现血尿、蛋白尿、贫血、发热，痰中带血或咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等临床表现，p-ANCA阳性，且具有高滴度的抗髓过氧化物酶抗体，并可识别多种抗原成分，停用丙基硫氧嘧啶后，抗体滴度很快下降，且未服用过肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、青霉胺等易致血管炎的药物，则可诊断为丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相关小血管炎。肾穿活检多表现为局灶节段纤维素样坏死性和/或新月体性肾小球肾炎。其中，诊断的金标准是有关部位活检，血清学抗体检测。

    服用PTU的患者常有ANCA滴度升高，其阳性率从0%～64%不等，这种差别主要与检测方法的敏感性和用药时间长短有关。Gunton等［9］报道长时间服用PTU的患者ANCA阳性的可能性远远大于短期患者。一般认为服药的时间越长，产生抗体的可能性越大，但并不是ANCA滴度升高的所有患者均有血管炎的表现［18～20］。

　　5  PTU所致ANCA相关小血管炎的和预后

    怀疑PTU所致ANCA相关小血管炎时，应及时停用丙基硫氧嘧啶，半数患者症状可很快缓解，一部分在应用糖皮质激素和/或环磷酰胺后也得以缓解，少数患者如为慢性肾功能不全时，则需要透析治疗［9］。故及时停药、早期治疗是良好预后的关键。根据临床表现及病情轻重，可选择以下处理措施：（1） 终止PTU治疗，及时停药是预后的关键；（2）使用糖皮质激素和免疫抑制剂；（3）广谱抗生素的使用，直到明确感染已排除；（4）对肾功能不全的病人进行血液透析。（5）对症治疗。

    由于丙基硫氧嘧啶与其他抗甲状腺药物如甲基硫氧嘧啶、他巴唑等都有硫氢基团，存在交叉免疫反应，因此，停用丙基硫氧嘧啶后不建议换用上述药物治疗甲亢，宜行核素治疗或甲状腺次全切除术。

    治疗的关键是要早期诊断，对临床上可疑的患者应及时检测ANCA，并立即停用PTU。本病的预后与小血管损害范围，程度密切相关，活检表现为早期轻度病变者，采取相应措施后预后良好，反之则预后差。

【】
  　　［1］Choi HK, Merkel PA, Walker AM, et al. Drug-associated antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis；Prevalence among patients with high titers of antimyloperoxidase antibodies［J］.Arthritis Rheum, 2000, 43(2): 405.

　　［2］Noel LH. Antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA): description and immunopathological role［J］. Ann Med Interne (Paris)2 000, 151(3)：178.

　　［3］Harper L, Cockwell P, Savage CO. Case of propylthiouracil induced ANCA associated small vessel vasculitis［J］. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13: 455

　　［4］Short AK, Lockwood CM. Antigen specificity in hydralazine associated ANCA positive systemic vasculitis［J］. QJM, 1995, 88: 775

　　［5］Dolman KM, Gans RO, Vervaat TJ, et al. Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy［J］. Lancet, 1993, 342: 651

　　［6］Short AK, Zhao MH, Lockwood CM. Autoantibodies: their usefulness in distinguishing different forms of vasculitis, International Yearbook of Nephrology Transplantation［J］.Nephrol Dialy Transplant, 1995, 10(Suppl): 61.

　　［7］徐旭东, 赵明辉, 章友康, 等. 丙基硫氧嘧啶导致的抗中性粒细胞胞质抗体阳性小血管炎及其靶抗原研究［J］.中华内科杂志, 2002, 41(6): 404

　　［8］Stankus SJ, Johnson NT. Propylthiouracil-induced hypersensitivity vasculitis presenting as respiratory failure［J］. Chest. 102：1595.

　　［9］Gunton JE, Stiel J, Clifton-Bligh P, et al. Prevalence of positive anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) in patients receiving anti-thyroid medication［J］. Eur J Endocrinol 2000, 142(6) ：587.

　　［10］Fujieda M, Hattori M, Kurayama H, et al. Clinical features and outcomes in children with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive glomerulonephritis associated with propylthiouracil treatment［J］. J Am Soc Nephrol 2002, l3(2):4 37.

　　［11］Ohya N, Suzuki Y, Ichikawa Y, et al. Relapsing polychondritis developing in a patient with Graves' disease: a possible association with propylthiouracil［J］. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi1 999, 22(1)：30.

　　［12］Morita S, Ueda Y, Eguchi K. Anti-thyroid drug-induced ANCA-associated vasculitis: a case report and review of the literature［J］. Endocr J 2000, 47(4): 467.

　　［13］Wang LH, Tsai MJ, Tsai WY, et al. Propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasm antibody-positive anaphylactoid purpura-like vasculitis-a case report. J Formos Med Assoc 2000, 99(8): 642.

　　［14］Makiyama Y, Ito M, Akiyama F, et al. Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody positive alveolar hemorrhage during propylthiouracil therapy for hyperthyroidism［J］. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi2000, 38(3):201.

　　［15］Zhao MH, Lockwood C M. Azurocidin is a novel antigen for antineutrophil cytopla-smic autoantibodies (ANCA) in systemic vasculitis ［J］. Clin Exp Immunol, 1996, 103(3): 397.

　　［16］Winters MJ, Hurley RM, Lirenman DS. ANCA positive glomerulonephritis and IgA nephropathy in a patient on propylthiouracil［J］. Pediatr Nephrol, 2002, 17: 257.

　　［17］池莲祥，刘香萍，张勤，等. Graves 病抗中性粒细胞胞浆抗体的研究［J］.海南医学院学报，2006, 12(5)：405.

　　［18］Noh JY, Asari T, Hamada N, et al. Frequency of appearance o fmyeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody (MPO ANCA) in Graves' disease patients treated with propylthiouracil and the relationship between MPO ANCA and clinical manifestations［J］. Clin Endocrinol (Oxf), 2001, 54(5): 651.

　　［19］Sato H, Hattori M, Fujieda M, et al. High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset Graves' disease treated with propylthiouracil ［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(11)：4270.

　　［20］Sera N, Ashizawa K, Ando T, et al. Treatment with propylthiouracil is associated with appearance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in some patients with Graves' disease［J］.Thyroid, 2000, 10(7)：595.