新型β?内酰胺类抗生素及其特点
【关键词】 抗生素 新型β?内酰胺 综述
自从Fleming在1929年报道了青霉素的抗菌作用后不久，抗菌药物就开始了抗生素时代。70多年来，各种抗生素广泛应用于临床，为人类健康作出了巨大的贡献。然而，由于抗生素的过度使用，许多抗菌药物灭活酶（如窄谱、广谱、超广谱、金属β?内酰胺酶，头孢菌素酶等）的产生，以及抗菌药物作用靶位改变、青霉素结合蛋白(PBPs)的改变、药物通透性的下降导致许多细菌对已经成熟的早期抗生素产生耐药性，因而不能发挥它们应有的作用。因此，药物化学家花费了大量的精力和资金用于新的抗生素的开发研究，其中最有成就的当属β?内酰胺类抗生素。作为最古老的抗生素，β?内酰胺类经过将近80年的，不管是药物的结构还是抗菌作用效果都已经发生了很大的变化。通过改变侧链，青霉素类已由原来的不稳定、窄抗菌谱的天然青霉素发展出了广谱、强效、耐酶、耐酸的新型半合成青霉素，头孢类抗生素也从第一代发展到第二、第三和第四代。新一代β?内酰胺类抗生素最大的特点是结构趋于复杂，但是对酸及β?内酰胺酶的稳定性有所提高，抗菌谱有了相当的发展，抗菌活性也有了很大的提高。近年来，许多药物化学家致力于通过改变β?内酰胺类抗生素的母环结构来发现具有新特点的抗生素。继传统的含有6?APA、7?ACA、7?ADCA等母核的抗生素外，又相继开发了一些新的含有非典型结构，如克拉维酸、氧青霉烷、碳青霉烯、青霉烯、单环β?内酰胺、桥式内酰胺等抗生素及β?内酰胺酶。作者旨在综述新的母核结构及其与药物稳定性和抗菌活性关系的一些特点。
1 碳青霉烯系列抗生素
碳青霉烯结构如图1所示，与青霉素的母环6?APA相比，碳青霉烯母环2?位多了1个双键，而原来4?位的硫原子换成了碳原子。碳青霉烯本身具有良好的抗菌活性，同时也能抑制β?内酰胺酶，因此其成为近年来研究的热点。其中亚甲基碳青霉烯被证明对A类和C类的β?内酰胺酶有较好的抑制作用[1]。3?位取代是碳青霉烯类化合物最重要的结构修饰部位，多数品种在3?位具有含硫的侧链及具有不同取代基的吡咯烷环，有些还含有氨基、亚氨基等，典型的药物如硫霉素、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南等。4?位引入甲基等取代基可提高对DHP?I稳定性。2?位通常接有羟基。代表药物美洛培南（meropenem）1994年开始上市，2003年被美国药典收录[2]，该药是第一个可以单独给药的4?β甲基碳青霉烯类抗生素，其对革兰阴性杆菌体外抗菌作用比亚胺培南（imipenem）与帕尼培南（panipenan）强2～8倍，更优于头孢菌素和青霉类抗生素[3]。它对人体中靶体蛋白、青霉素结合蛋白(PBPs)有良好的选择性毒性，抗菌活性强，抗菌谱广[4?5]，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有广泛的抗菌性；在保持对肾脱氢肽酶稳定性的基础上，增强了抗绿脓杆菌的活性、抗MRSA活性和对肠球菌的杀菌作用；延长了半衰期；减弱了中枢神经毒性；克服了噻烯霉素（thienamycin）不稳定的缺点，适应了目前这类药物的开发方向；开发了口服品种，降低了成本等[6]。在美洛培南的构效关系中，4?β位甲基可提高对DHP?I的稳定性，3?位的吡咯烷基硫醚侧链能提高抗铜绿假单胞菌作用，能给靶酶提供结合部位，改变亲脂性，能够到达靶体并与之牢固结合[7]，并可获得新一代头孢菌素那样的性能。在国内已完成临床评价并等待批准上市的还有比阿培南（biapenem），该药由日本lederle公司研制[8]。
2 青霉烯系列抗生素
青霉烯结构如图2所示。与碳青霉烯相似，是根据等排原理，融合青霉素母核和头孢母核构成。与6?APA相比，相当于2?位多了1个双键。根据母环3?位取代基的不同，青霉烯类又分为硫取代青霉烯(thiopenems) 、氧取代青霉烯(oxypenems)、氨基取代青霉烯(aminopenems)、烷基取代青霉烯(alkylpenems)和芳基取代青霉烯(arylpenems)5类。它们抗菌谱广、抗菌活性强，对β?内酰胺酶有抑制作用，但是化学稳定性不如碳青霉烯，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。但它是唯一对静止状态细菌也有杀灭作用的一类抗生素[9]。青霉烯对革兰阳性厌氧菌和多数革兰阴性菌的抗菌活性均等，相当于或优于头孢菌素及青霉素类抗生素。与许多β?2内酰胺类相比，青霉烯与PBPs的亲和力更高[10]，也就是契合程度更好，尤其是对PBP2b的亲和性最为显著，这也部分解释了青霉烯类对耐青霉素的肺炎链球菌具有良好的杀菌活性。
青霉烯还具有优于碳青霉烯的特点，其母体化合物和酯型前药可口服吸收，不易被β?内酰胺酶水解，对肾脱氢肽酶(DHP?1)较碳青霉烯稳定。
因此，尽管上市的药品比较少，但是其仍为目前研究的热点之一。法罗培南(faropenem)是成功上市的一种代表药物，该药品是日本Suntory公司于1997年开发上市的新型广谱抗菌素。该药的显著特点是具有很强的抗菌活性，特别是对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌及脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素，抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似；对各种β?内酰胺酶稳定，耐药菌株少；既可口服，又可肌肉注射；临床效果好，安全性高，肾毒性及神经毒性小[11]。
3 单环β?内酰胺系列抗生素
作为β?内酰胺类抗生素的重要组成成员，单环β?内酰胺类因其结构（图3）比青霉素和头孢菌素简单，化学性质比其它非经典的β?内酰胺类抗生素(如碳青霉烯等)稳定，以广谱、强效、安全性高等特点在临床中占有重要的地位。研究表明，C3、C4位碳的绝对构型及其所连的取代基对化合物的抗菌活性至关重要，C3为S型，C3、C4为顺式结构有利于抗菌活性的提高。它们对革兰阴性需氧菌的抗菌活性极强，对单环β?内酰胺酶高度稳定且不诱导细菌产生β?内酰胺酶[12]。C2、C3各原子所带正电荷与抗菌活性有关，C2、C3各原子所带正电荷越大抗菌活性越强，而N1、C4、O各原子所带负电荷越大分子的抗菌活性越小。由此可以得到新分子设计的信息，若在C3、C4原子上添加吸电子的取代基，有利于增强C3原子所带正电荷，减少C4原子所带负电荷，提高分子的生理活性[13]。
氨曲南(aztreonam，AZT)是第一个应用于临床的单环β?内酰胺类抗生素，于1997年上市。对β?内酰氨酶稳定，有比较好的选择性，对革兰阴性菌有很强的抗菌活性，主要革兰阴性菌引起的各种感染，其中对变形杆菌和沙雷菌有比较好的疗效，对大肠杆菌、肺炎杆菌的作用也不错，部分原因是因为分子小，更容易穿越细胞壁。但是，从2001年到2005年革兰氏阴性菌的耐药菌株增加得很快[14]，所以近年来在临床上的使用有减少的趋势。
4 内酰胺酶抑制剂
1976年克拉维酸（图4）被发现以后，其发展很快。尽管它本身的抗菌性很弱，但是可以通过一个不可逆的形式绑定β?内酰胺酶，从而保护抗生素[15]，因此经常与别的抗生素合用来增强抗生素的浓度并且延长抗生素的作用时间，从而有效地导致菌种的死亡，很多试验都能证明这一点[16?18]。最新的研究集中在不断地修饰克拉维酸的侧链以期得到更有效的药物方面，比如最新研发而成的wearman。很多的克拉维酸衍生物在C3位即使没有羧基也有比较好的抗菌活性。
青霉烷砜的作用机制与克拉维酸相似。一般先与β?内酰胺酶作用形成酰化产物，然后噻唑环开环生成中间体，重排后得到不易水解的β?氨丙烯酸类化合物。舒巴坦（sulbactam）联合氨苄西林（ampicillin）为其中的代表药物，三唑巴坦（tazobactam）与哌拉西林（piperacillin）联合使用也有很好的协同作用。由于舒巴坦的口服效果比较差，通过药物的拼合原理，将其与氨苄西林（ampicillin）连接后得到舒他西林（sultamicillin），从而提高了与β?内酰胺酶负电子的结合力而使酶失活，使氨苄西林的结构免遭破坏，保证了其抗菌活性的发挥。在青霉烷砜2β?位引入刚性基团(如双键等)，会增加其与β?内酰胺酶的亲和力并使酰化产物难以水解[19]。如果6β?位引入强吸电子基团的话，如6β?三氟甲基磺酰胺青霉烷砜，能迅速使β?内酰胺酶失活。
氧青霉烷（oxapenam）（图5）对大部分头孢菌素酶有比较好的抑制活性，对青霉素酶的抑制活性较差。其合成比较困难，并且这类化合物本身也不太稳定，所以这类化合物更多的还只是停留在研究阶段，临床上的应用还比较少。
此外，在β?内酰胺类抗生素的过程中，除了开发一些具有新颖结构的药物类型外，还有其它的一些特点。例如，由于传统的β?内酰胺类抗生素的β?内酰胺四元环容易水解，而人类的胃液的pH 1～2，β?内酰胺类抗生素口服后易被酸分解，因此，设计了很多前药或者是侧链的α?位接上氨基、羧基等基团，用于抗酸。现在的新型抗生素，如格兰素公司(glaxo)的美格西(megacillin)率先成为卫生部批准的商品口服青霉素，青霉素V也在欧美国家广泛使用。头孢类中也有许多比较新的三代头孢药物用于口服。
尽管β?内酰胺类抗生素经过近80年的发展，取得了令人瞩目的成就，有很好的应用前景。但是，由于人类对药物的滥用，特别是过度使用或错误的使用抗生素，以及微生物对抗生素的选择过程，从而产生大量的耐药菌株，其中最常见的就是产生β?内酰胺酶菌株，它们使抗生素在到达靶体之前就被破坏。所以在加紧研发新药的同时，还应该注意抗生素的合理使用，只有这样，β?内酰胺抗生素才能成为一个低毒、高效造福于人类的药物。
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