阿托伐他汀对ACS患者血管内皮功能及炎症因子的影响

【关键词】  非对称性二甲基精氨酸 阿托伐他汀 急性冠脉综合征

　　急性冠脉综合征(ACS)是由于冠状动脉内不稳定的动脉粥样斑块破裂，造成急性血栓形成所致的心脏急性缺血综合征，包括不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死和心脏缺血性猝死。研究表明，ACS中60%～70%的患者仅有轻度或中度冠脉狭窄，而内皮功能失调、局部炎症活跃乃至富含脂质的粥样斑块破裂，导致冠脉内血栓形成，是引起ACS 的病理机制。所以，内皮功能失调不仅是动脉粥样硬化的早期标志，而且参与动脉粥样硬化的全过程。

　　1  ADMA与血管内皮功能
         
　　决定内皮功能的基本因素是由内皮细胞合成分泌的一氧化氮的产生、降解及其调节过程。一氧化氮是由内皮型一氧化氮合酶在催化左旋精氨酸生成瓜氨酸的同时释放出来的，它通过激活鸟苷酸环化酶使细胞内环磷酸鸟苷增加，维持血管舒张、抑制血小板的激活、黏附和聚集，对抗内皮细胞衍生缩血管物质，并抑制低密度脂蛋白氧化，抑制单核细胞黏附，减少氧自由基产生及平滑肌细胞增生，以保护内皮正常功能，抑制动脉粥样硬化的发生。
         
　　近年研究表明：内皮型一氧化氮合酶的内源性抑制剂-非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine ,ADMA)作为内皮依赖性血管舒张功能的调节剂，可能是血管内皮功能不全的危险因子和心血管事件的预测因子。在高脂血症、冠心病、高血压、心力衰竭、糖尿病等伴有血管内皮功能障碍的患者中，血浆ADMA水平都有显著升高。Boger等［１］学者提出：随着人们对ADMA在心血管疾病中的重要地位的深入研究，ADMA有望成为药物防治心血管疾病的靶点。
         
　　ADMA是在蛋白精氨酸甲基转移酶(protein-arginine methyltransferases, PRMT) 的作用下，利用S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体甲基化含精氨酸残基的蛋白质，而后经蛋白质水解释放出来。人内皮细胞能够生成ADMA，内皮细胞产生的ADMA 可以呈浓度依赖性地抑制邻近细胞一氧化氮的合成。
         
　　到目前为止,还没有发现ADMA能从游离的左旋精氨酸直接转化而来。低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白均能增加人内皮细胞ADMA的生成, 部分原因可能是上调了PRMT 基因的表达。
         
　　ADMA主要是通过二甲基精氨酸二甲氨水解酶( dimethylarginine dimethylaminohydrolase, DDAH) 代谢降解。ADMA 在DDAH 的作用下分解为瓜氨酸和二甲胺。研究显示>90%ADMA 从该途径代谢。

　　2  ADMA与动脉粥样硬化危险因素
         
　　随着危险因素的增加和动脉粥样硬化的形成，血浆ADMA水平逐渐升高。健康人血浆ADMA水平大约是(1.0±0.1) μmol/L。 高胆固醇血症或动脉粥样硬化患者的血浆ADMA 水平显著增高。在没有临床症状的高胆固醇血症年轻患者，血浆ADMA水平升高到(2.2±0.2) μmol/L［２］。在患有外周动脉血管病和动脉粥样硬化的老年患者，血浆ADMA水平在2.5 μmol/L～3.5 μmol/L范围，与血管疾病的严重程度相一致。
         
　　研究发现：高胆固醇血症患者血浆左旋精氨酸/ADMA比值与一氧化氮依赖性血管舒张功能呈正相关，是内皮依赖性血管舒张功能的决定因素。高胆固醇血症可导致DDAH活性降低，继而ADMA积聚增加，导致内皮依赖性血管舒张功能失调。
         
　　Miyazaki等［３］观察了116例无冠脉或外周动脉疾病表现的志愿者的血浆二甲基精氨酸水平, 发现血浆ADMA 水平与年龄、平均动脉压及葡萄糖耐量呈正相关, 采用逐步回归分析发现ADMA水平与颈动脉内膜- 中膜厚度密切相关。
         
　　CARDIAC［４］及其它相关研究发现：冠心病人群中血浆ADMA水平明显高于正常人，且把ADMA作为冠心病的风险因子，其预测价值高于其它风险因子，因此，ADMA被认为是冠心病的一项独立的风险预测因子。

　　3  ADMA与急性冠脉综合征的炎症反应
         
　　C-反应蛋白是一种急性时相反应蛋白，是炎症反应的标志物。急性冠脉综合征发病早期C-反应蛋白水平的增高不仅反映心肌损伤坏死和缺血-再灌注损伤程度,而且也反映过度的炎症反应,其增高程度与患者预后呈负相关。
         
　　韩国的一项评估ADMA与C-反应蛋白同时作为急性冠脉综合征风险预测因子的研究发现：急性冠脉综合征患者经过2周短期药物后，血浆ADMA水平明显下降。后者与C-反应蛋白水平呈正相关，与高密度脂蛋白-胆固醇水平呈负相关。意大利的一项对终末期肾衰患者的动脉硬化研究中发现：C-反应蛋白与ADMA在动脉硬化的发生和进展中有显著相关性，并且可以共同促进动脉硬化的发生和进展。目前在国内尚未有关于急性冠脉综合征与ADMA、C-反应蛋白的相关报道。
         
　　最近研究发现炎症细胞因子白介素-1β呈剂量依赖性上调培养的鼠血管平滑肌细胞表达DDAH, 降低ADMA水平, 增加一氧化氮 生成, 这提示ADMA通过DDAH-ADMA 途径参与了炎症介导的一氧化氮生成的调节。因此，ADMA可能也同样参与了急性冠脉综合征的炎症介导反应。Valkonen 等［５］亦证实了ADMA水平的升高与心血管疾病发生的关系，进一步支持：ADMA 是内皮功能不全的预测因子，是心血管疾病的危险因子。            

　　4  他汀类药物急性冠脉综合征患者血脂、血管内皮功能和炎症因子的影响
         
　　对于急性冠脉综合征等高危患者, 提倡早期而足量的他汀类药物干预。他汀类药物在临床的应用尤其是在急性冠脉综合征中的应用开辟了冠心病治疗的新时代, 被称为"他汀革命"。
         
　　他汀类药物的有益作用主要在于通过以下可能机制对粥样斑块内结构产生影响: ①缩小脂质核心。②抗炎作用。③加强纤维帽。④抑制血栓形成。⑤改善血管内皮功能。

　　4.1  他汀类药物对血管内皮功能及ADMA的影响
         
　　ACS 患者一经确诊立即应用他汀类药物治疗6周，血流依赖性血管舒张功能可显著改善。这与他汀类药物抑制氧化反应、 增加内皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮的产生有关。相关研究证实他汀类药物可以使内皮型一氧化氮合成酶mRNA的半衰期自13 h延长到38 h，1 μmol他汀类药物处理后48 h即可出现明显效果。
         
　　大量证据显示：辛伐他汀在培养的内皮细胞中可以抑制经p38 MAPK 和ERK(1/2)介导的ADMA引发的炎症反应。罗苏伐他汀10 mg/d用于治疗的高脂血症患者，6周后，可降低血浆中ADMA水平，提高血管内皮功能。帕伐他汀对于年龄低于35岁的轻度高脂血症患者，服用40 mg/d，6月后对于ADMA水平呈低浓度的患者，帕伐他汀可明显提高血流流速，而对于ADMA水平呈高浓度的患者，帕伐他汀对血流流速没有影响。ADMA做为内皮型一氧化氮合成酶的抑制剂，他汀类药物可能通过降低ADMA水平，从而发挥一氧化氮相关的内皮保护作用，减少心血管事件的发生。但亦有报道：在对芬兰东部150名非吸烟、高血浆ADMA浓度的中年人群进行随机双盲实验中，升高的血浆ADMA水平可以作为内皮功能损伤的标志，可能增加急性冠脉综合征的患病风险。但经过阿托伐他汀（40 mg/d）8周的治疗，血浆ADMA水平并没有下降。

　　4.2  阿托伐他汀与强化调脂
         
　　阿托伐他汀(Atorvastatin) 是国内上市的疗效肯定的HMG-COA 类抑制剂，主要作用于细胞内胆固醇合成的限速酶，有效降低总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平,从而减少心脏事件发生率。虽然一系列大型临床实验证实了强化降脂的疗效和安全性，国内多中心研究亦显示了20 mg/d阿托伐他汀的疗效和安全性，但从临床试验到临床实践仍存在巨大的差距,服药率及达标率仍较低。Reversal试验等［６］证实，严格控制血脂,当 LDL-C降至1.8 mmol/L左右，不但减少急性冠脉综合征患者的冠状动脉事件，还可使冠状动脉粥样斑块不进展甚至逆转。美国对5个临床中心调脂的现状进行了血脂治疗评估项目报道，共观察4 888例,仅38 %的患者达到调脂的目标值，冠心病患者达标率为18%，而我国冠心病患者接受调脂治疗达到目标值仅为5%左右。因此，早期给予强而有效的降脂治疗是阻止粥样斑块进一步发生的重要基础。
         
　　REVERSAL 试验中［６］，服用阿托伐他汀80 mg/d组丙氨酸氨基转移酶及天门冬酸氨基转移酶水平升高超过正常上限值3倍的分别为1.6%和0.6% ，而普伐他汀40 mg/d组丙氨酸氨基转移酶及天门冬酸氨基转移酶水平升高超过正常上限值3倍的分别为2.3%和0.6%，两组均无肌酸激酶水平超过正常上限值10倍者，两组间肝酶和肌酸激酶增高者差异无统计学意义，证实了阿托伐他汀强化降脂的安全性。
         
　　在著名的PROVE IT-TIMI22［７］研究中,收录了4 162名发生急性冠脉综合征后10 d内的患者,随机给予普伐他汀40 mg/d常规降脂和阿托伐他汀80 mg/d强化降脂,目标是分别使得患者血清LDL-C水平降低至100 mg/dL和70 mg/dL。2年后,强化降脂组患者发生终点事件(包括死亡、心肌梗死、需住院的不稳定型心绞痛、冠脉成形术和卒中)的相对危险度较常规降脂组降低16%(P<0.05)。提示急性冠脉综合征患者住院期间早期和持续应用他汀类降脂治疗可以显著改善预后。

　　4.3  阿托伐他汀与炎症因子
         
　　目前有关阿托伐他汀治疗对急性冠脉综合征患者炎症因子影响的报导结论一致：张京梅等［８］等对192例急性冠脉综合征老年患者分别给予常规剂量阿托伐他汀10 mg/d和大剂量阿托伐他汀40 mg/d治疗,在患者入院后和治疗第5 d、1个月后测定高敏C-反应蛋白和血脂水平。大剂量组在治疗第5 d和1个月后高敏C-反应蛋白水平明显低于基础水平,而常规剂量组在1个月后高敏C-反应蛋白水平才明显低于基础水平,与常规剂量组比较,大剂量组治疗第5 d和1个月后的超敏C-反应蛋白水平降低更显著,1个月内的心律失常、再发心肌缺血及心力衰竭发生率明显降低。
         
　　林毅［９］等对65例急性冠脉综合征患者, 在拜阿斯匹林、氯吡格雷等基础治疗外随机分为三组, 分别给予阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d睡前服用。入院第1 d、第14 d分别测定炎症因子和凝血-纤溶因子的变化，发现治疗后三组患者血浆高敏C反应蛋白、白细胞介素- 6、血栓素B2、血小板颗粒膜蛋白-140、血浆纤溶酶原激活剂抑制物-1水平均有不同程度下降，组织型纤溶酶原激活剂活性上升。三组间比较亦有差异，其中阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血脂及炎症反应、血小板活性、纤溶活性有积极作用, 并在一定范围内随着剂量的增加而加强。
         
　　在阿根廷的一项研究中：对90位急性冠脉综合征患者发病48 h内服用阿托伐他汀40 mg/d，30 d后C-反应蛋白水平明显下降，这说明阿托伐他汀用于急性冠脉综合征中除了调脂作用外，还具有快速、早期降低炎症反应的作用。
         
　　在PROVE IT-TIMI 22［７］研究中,阿托伐他汀80 mg/d用于急性冠脉综合征患者治疗30 d和4月后比帕伐他汀40 mg/d可更明显降低LDL-C和C-反应蛋白水平。
   
　　田静文等［１０］将67例急性冠脉综合征患者随机分为阿托伐他汀治疗组25例、氟伐他汀治疗组24例和常规治疗组20例，测定治疗前和治疗后3 d一氧化氮、内皮素-1水平。结果急性冠脉综合征初期给予阿托伐他汀20 mg/d和氟伐他汀40 mg/d短期治疗，均可明显升高一氧化氮水平，说明阿托伐他汀能在急性冠脉综合征初期迅速地发挥保护血管内皮功能的作用，对改善患者预后有利。但是，这种短期治疗后血管内皮功能的改善是否源于阿托伐他汀对系统性炎症因子如C-反应蛋白的抑制，还是同时涉及其对血管内皮舒张功能调节因子如ADMA的直接影响，以及大剂量阿托伐他汀是否具有更强的血管内皮功能保护作用，还有待于进一步研究的结果。

【】
  　　［１］ Boger RH.The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor［Ｊ］.Cardiovasc Res,2003,59(4):824～833.

　　［２］ Boger R H, Bode-Boger S M, Szuba A, et al.Asymmetric dimethylarginine (ADMA):a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia［Ｊ］.Circulation,1998,98(18):1 842～1 847.

　　［３］ Miyazaki H, Matsuoka H, Cooke J P, et al.Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis［Ｊ］.Circulation, 1999,99(9):1　141～1　146.

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　　［８］ 张京梅，陶 英.早期应用大剂量阿托伐他汀对老年急性冠状动脉综合征患者抗炎作用的临床研究［Ｊ］.综合临床,2007,23(3):203～205.

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　　［１０］ 田静文,方 颖.急性冠脉综合征初期他汀类药物短期治疗对内皮功能的影响［Ｊ］．临床药学,2004,13(12):65～67.