去甲万古霉素治疗老年人下呼吸道耐甲氧西林葡萄球菌感染43例临床分析

               作者：黄静 张天托 刘慧 朱家馨 周宇麒 吴本权

【摘要】  目的 通过对盐酸去甲万古霉素在老年人下呼吸道耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)感染疗效和安全性分析，为去甲万古霉素在老年人群中的临床合理应用提供依据。方法 观察了43例使用去甲万古霉素的老年患者，并与同期住院30例老年患者采用万古霉素治疗比较，观察其临床疗效，细菌清除率和药物不良反应。结果 去甲万古霉素在老年患者中的治愈率为20%，有效率为79%，细菌清除率76.7%，不良反应发生率5.4%；在万古霉素治疗组中分别为23%、80%、80%和6.6%，两组相比无显著性差异(P>0.05)。结论 盐酸去甲万古霉素对老年人下呼吸道感染疗效良好，耐受性良好，但对原有肾脏疾病与合并使用多种药物患者，去甲万古霉素应慎用。

【关键词】  MRS； 盐酸去甲万古霉素； 老年； 下呼吸道感染

    ABSTRACT  Objective  To evaluate the susceptibility, clinical efficacy and adverse effects of norvancomycin on lower respiratory tract infections caused by methicillin resistant Staplylococcus (MRS) in elderly patients. Methods  Seventy-three elderly patients of MRS lower respiratory tract infections were randomly divided into two groups. Patients (n=43) were administered with domestic norvancomycin in treatment group, 0.5g, iv gtt q8h. The control group (n=30) were treated with US made vancomycin 0.5g, iv gtt, q8h. Result  In the treatment group, the cure rate was 20%, the effective rate 79%, the bacteria eradication rate 76.7%, and the adverse effect rate 5.4%. Accordingly, the four parameters of the control group were 23%, 80%, 80% and 6.6% respectively. There was no statistically significant difference between the two groups (P>0.05).  Conclusion  Norvancomycin was effective, inexpensive and safe in treating MRS infection in elderly patient, but to those patients who had kidney disfunction or had treated by many drugs, norvancomycin should be used carefully.

    KEY WORDS  Methicillin-resistant Staphylococcus;  Elderly patient;  Lower respiratory tract infections;  Norvancomycin

    下呼吸道感染是老年人的常见疾病，近年来由于革兰阳性细菌尤其是耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)导致的呼吸道感染呈逐步上升趋势，加之所伴随的多重耐药，是老年患者死亡的主要原因，已成为临床抗感染治疗的一大难题。糖肽类抗生素是治疗革兰阳性细菌的主要药物，但由于其肝肾毒性等副作用，限制了其在老年患者中的广泛应用。及时观察和评价使用该类药物在老年患者中的应用， 对指导临床合理用药有重要作用。我们分析了2001年1月～2005年12月我院使用国产盐酸去甲万古霉素治疗老年患者葡萄球菌性肺炎43例临床资料，并与同期使用万古霉素治疗的30例老年患者比较，现报道如下。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料

    2001年1月至2005年12月老年(≥60岁)住院患者，痰培养2次以上，经无菌吸痰管或纤支镜下气管吸痰、支气管肺泡灌洗液等培养出MRS，确诊为耐药葡萄球菌性肺部感染患者共73例，在应用去甲万古霉素或万古霉素治疗前均有其他抗生素应用史，根据病原学检查结果后针对性治疗，分为应用去甲万古霉素治疗的老年患者43例；使用万古霉素治疗的老年患者30例。

    1.2  治疗经过

    治疗组采用我国华北制药集团生产的盐酸去甲万古霉素，每瓶含盐酸去甲万古霉素400mg，批号010507，纯度为95%。静脉滴注，每次0.4g，使用前用盐水或糖水稀释为100～250ml，q8h 1次或每次0.8g，q12h 1次，疗程7～28d。对照组为美国Eli Lilly公司出产的盐酸万古霉素，批号WM14181。纯度95%以上。每瓶含0.5g万古霉素，盐水100ml稀释后q8h 1次，疗程7～28d。

    1.3  观察指标

    设计统一的表格，逐项填写包括患者年龄、性别、基础疾病、感染部位、病原学检测和药敏结果、抗菌药物应用、合并用药等，每日观察并记录每例患者的临床症状和体征的变化，记录发生的不良反应，包括患者主诉和医生检查发现与实验室检查结果异常。常规治疗前和疗程结束后检测血尿常规、肝功能、肾功能、痰培养和x线胸片。对病情变化者，及时复查上述各项检查。

    1.4  临床疗效判定

    根据卫生部1993年颁布的“抗菌药物研究指导原则”的规定，临床疗效可分为四级：①痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常；②显效：病情明显好转，但上述4项有1项未完全恢复正常；③进步：用药后病情有所好转，但不够明显；④无效：用药72h后病情无明显进步或有加重者。痊愈、显效总称为临床有效。

    1.5  药物敏感性鉴定

    方法用纸片扩散法［Kirby-Bauer(KB)］，纸片和药敏培养基来源于英国Oxoid公司，方法参照2001年CLSI/NCCLS。

    1.6  细菌学疗效

    ①清除：治疗结束时培养阴性；②未清除：治疗结束时培养仍阳性；③部分清除：2种以上致病菌中有1种被清除；④替换：治疗结束时原致病菌消失，但培养出新的致病菌。

    1.7  不良反应评价

    评价不良事件和化验异常与试验药物的关系按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关五级标准进行，前三者计为不良反应。

    1.8  统计学分析

    均数比较采用t检验，比率比较采用卡方检验。P<0.05被视为具有显著性差异。

    2  结果

    2.1  一般情况

    73例老年患者的基本情况见Tab.1，两组一般情况比较具有可比性(P>0.05)。

    2.2  临床疗效

    治疗组和对照组治疗老年下呼吸道MRS感染者共73例， 治疗组疗程为7～28(10.5±1.8)d， 对照组 为7～28(11±2.1)d，两组间P=0.639，差异无显著性。治疗组有效率为79.06%，对照组有效率为80%，两组疗效相似，无显著性差异(P>0.05)。两组临床疗效比较见Tab.2。

    2.3  细菌学检查和疗效

    73例老年患者两组病例分离出的73株葡萄球菌对苯唑西林均耐药，对万古霉素和去甲万古霉素敏感率为100%；其中耐甲氧西林金葡菌(MRSA)为57株，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)为16株，结果见Tab.3。对抗菌药物的耐药情况见Tab.4，两组细菌耐药率比较未见差异。两组发生MRS时间多数在入院后3～15d，平均(10±2)d左右。组经去甲万古霉素正规治疗后，总体细菌清除率达76.7%(33/43)。对照组总体细菌清除率为80%(24/30)，两组无显著性差异(P>0.05)。

    2.4  不良反应

    两组均未发生严重急性过敏性反应，包括低血压、喘息呼吸困难、“红人”综合征等表现。治疗组43例老年患者中有1例出现严重不良反应，3例发生轻度不良反应，包括肯定有关1例，很可能有关1例，可能有关1例，总发生率9.3%(4/43)；其中急性肾功能衰竭1例，女性，高龄(82岁)，诊断为结肠癌术后院内获得性肺炎，慢性阻塞性肺病并Ⅱ型呼吸衰竭，气管切开呼吸机辅助呼吸，用药前检测肾功能正常，用药7d后尿素氮和肌酐明显升高，出现少尿，急性肾功能衰竭，2d后复查2项指标最高分别升至22.8mmol/L和1017μmol/L，立即停药并给予床边透析处理5d，肾功能渐恢复，尿量、尿素氮和肌酐恢复正常，住院54d后康复出院；1例(61岁女性，确诊为金葡菌性肺炎)用药15d时出现耳鸣，停药后2d症状自行消失；1例患者单用去甲万古霉素治疗10d后出现全身皮疹、瘙痒，停药并加用抗过敏药后皮疹逐渐消失；1例患者(>70岁)出现肝功能异常，谷丙转氨酶升至89U/L，停药后给予护肝治疗10d后，肝功能恢复正常。

    对照组30例患者中，1例患者出现肝功能异常，谷丙转氨酶升至103U/L，停药后给予护肝治疗7d后，肝功能恢复正常；1例出现肾功能损害，女性，62岁，肝移植术后肺部感染，气管切开辅助呼吸，万古霉素使用5d后尿素氮升至19.6mmol/L，肌酐223μmol/L，立即停药改用替考拉宁治疗，并严密监测肾功能，肾功能未恶化，2周后逐渐好转。对照组不良反应发生率为6.7%。

    3  讨论

    近10多年来在重症监护病房，金葡菌感染的比例显著上升，且多数病情危重，为高龄患者、并存多种慢性基础疾病、免疫功能低下等，常易合并各种感染，结合广谱或超广谱抗生素的应用增多、机械通气和留置导尿等侵入性操作等使病原体有更多的机会侵入机体，MRS感染发生率增高［1］。因此，控制MRS的感染成为降低感染所致病死率的主要手段。糖肽类抗生素如万古霉素或去甲万古霉素临床应用日见增多，但由于危重患者其肾功能往往已处于代偿状态或已发生障碍，同时对万古霉素的疗效和毒性认识不够，限制了临床上的广泛应用，特别是在老年患者中的广泛应用。

    去甲万古霉素是一种无定形糖肽类抗生素，具有抑制细菌细胞壁糖肽聚合酶的作用，阻碍细菌细胞壁的合成，对于革兰阳性细菌特别是多重耐药的葡萄球菌(主要是金葡菌和表葡菌)有很高的抗菌活性，适用于耐革兰阳性菌所致的严重感染，特别是MRSA或MRCNS、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染。我们比较观察了国产去甲万古霉素和进口万古霉素的疗效和不良反应，临床疗效基本一致。资料显示，73株MRS均对万古霉素敏感，国产去甲万古霉素治疗43例老年患者下呼吸道NRS感染者临床总有效率达到79%，细菌学清除率达到76.7%。治疗组和对照组均有未清除MRS的患者，但停药后病情明显好转，此时携带的MRS菌株，可能已经不是致病菌，而是寄植于下呼吸道的潜在致病菌。与报道［2，3］对万古霉素和去甲万古霉素治疗革兰阳性细菌感染的回顾性研究结果比较，总的临床疗效下降，与所研究患者均为老年，病情较重相关。

    去甲万古霉素和万古霉素均可能产生的不良反应主要有耳、肾毒性和过敏反应等。2004年多家对去甲万古霉素不良反应的联合调查［4］报道其发生率约8.29%。本组统计资料中，去甲万古霉素不良反应发生率为9.3%(4/43)，主要表现为肝、肾功能损害、皮疹和瘙痒等过敏症状和耳鸣，且均为可逆性，其中肾毒性的出现见于有多种基础疾病和高龄患者。有资料显示去甲万古霉素的部分不良反应与制剂中所含的杂质有关，随着去甲万古霉素纯度的提高，不良反应发生率随之明显降低［5］。本研究去甲万古霉素组中出现1例急性肾功能衰竭，患者为高龄，合并多种基础疾病，并在使用去甲万古霉素的同时使用了第三代头孢菌素抗感染，氟康唑抗真菌和呋塞米利尿治疗。目前研究发现万古霉素与β-内酰胺类抗生素联合对MRS有协同抗菌活性，因此临床上经常采用两者联用［6］。国外研究证实［7］，万古霉素与氨基糖苷类、伴利尿剂、环孢菌素A、两性霉素B等联合应用，会增加万古霉素对肾功能的损害，尤其是伴利尿剂(如呋塞米)在老年人应用的机会很多。本研究未发生严重急性过敏性反应，包括低血压、喘息呼吸困难、“红人”综合征等。目前大部分医师对老年患者应用万古霉素类药物时仍过于谨慎，对严重的感染且有药敏试验结果的支持的患者，应权衡利弊，及时、适当地应用去甲万古霉素药物治疗，控制病情，减少病死率。去甲万古霉素由于较进口万古霉素便宜，且对大多数老年患者是安全的，可作为治疗MRS感染的一线药物。随着MRS院内感染的上升，在老年住院患者中应用会逐年增加。但由于老年人群的特殊性，使用去甲万古霉素时最好进行血药浓度的监测，并实行个体化的给药方案，加强全身综合治疗，合理联合用药，尽可能避免产生引起肾损害的危险因素。另一方面，目前已经出现万古霉素异质性耐药葡萄球菌，随着万古霉素的广泛使用，万古霉素异质性耐药亚群逐渐被筛选出来，会导致万古霉素治疗的失败，因此，临床应密切监测MRS对万古霉素的耐药性，采用有效的药敏鉴定方法筛选该类菌株［8］，合理应用糖肽类抗生素，提高临床治愈率。

【文献】
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［2］ 赵子文，熊剑辉，钟维农，等. 进口万古霉素与国产万古霉素治疗耐甲氧西林金葡球菌下呼吸道感染的对比研究［J］. 抗生素杂志，2003，28(4)：242～245.

［3］ 陈敏，周陶友，尹维佳，等. 去甲万古霉素治疗急性革兰阳性细菌感染的疗效及安全性评价［J］. 中国抗感染化疗杂志，2005，5(4)：245～246.

［4］ 刘杨，吴菊芳，萧正伦，等. 1031例患者应用去甲万古霉素不良反应观察［J］. 中华内科杂志，2004，43(11)：815～819.

［5］ Cunha B A. Vancomycin［J］. Med Clin North Am,1995,79:817～831.

［6］ 吴本权，唐英春，张天托，等. 万古霉素与β-内酰胺类联合对MRS的协同抗菌活性［J］. 中国抗生素杂志，2006，31(8)：473～480.

［7］ Vance K, Rotschafer J C, Gilliand S S, et al. A comparative assessment of vancomycin assoiate nephrotoxicity in the young versus the elderly hospitalized patients ［J］. J Antimicrob Chemother,1994,33(4):811～821.

［8］ 吴本权，唐英春，张扣兴，等. E-test试条对异质性耐万古霉素葡萄球菌的检测［J］. 中国抗生素杂志，2003，28(4)：249～251.