生产中药注射剂应注意的几个问题

【关键词】  中药注射剂；生产过程；注意的问题

　　中药注射剂是以中医理论为指导，采用技术和方法，从中药或天然药物中提取的有效成分制成的无菌制剂。中药注射剂是独创的中药新剂型。它产生于20世纪40年代，于20世纪70年代，兴旺于近10年的市场时代［1］。从最初的几个品种到高峰期的七百多个品种。目前有109个品种列入国家标准而获得中药注射剂批准文号，中药注射剂走过了开发、发展的历程， 正向规范化迈进。随着中药注射剂使用范围的扩大，使用人群的增加及我国对药品不良反应（Advevse  Drug  Rectin  ADR）监测的深入，中药注射剂ADR的上报率明显增加。本文结合临床现状，就生产如何控制质量，尽量避免不良反应提出建议，以供生产企业掌握动态，为临床提供疗效更好的中药注射剂。

　　1  中药注射剂在医疗单位使用状况

    据报道，对覆盖我国21个省市1412家的一项调查发现，2005-01～10，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占了16种，且前5位都是注射剂［2］。王晓瑜等［3］分析413例中药注射剂引起的不良反应主要表现为过敏反应（皮肤及附件损害）占ADR总数的68.75%，引起急性死亡的主要原因是过敏性休克。据王红艳等［4］报道，中药制剂致过敏性休克的药物共涉及30种，前5位分别是鱼腥草、清开灵、穿琥宁、双黄连及葛根素注射液，其中静脉给药途径有76例，占89.4%,其它制剂口服给药9例占10.6%。据高菁等［5］对1199份病例分析，由中成药引起的ADR占222例，中药注射剂引起的不良反应168例，占75.68%，表明中药注射剂比其它剂型更容易引起ADR；而不同给药途径引起的ADR统计中，静脉滴注就占633例，构成比达52.8%，远远高于其它给药途径。国家SFDA于2006?06?01发布了停止鱼腥草注射液临床应用的公告。在鱼腥草注射液等7个注射剂品种被暂时叫停后的3个月，给药途径为肌肉注射的含鱼腥草或新鱼腥草钠的注射剂，生产企业在完成相关工作（规范说明书）后被允许申请恢复使用。但给药途径为静脉滴注的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射液，仍需进行安全性研究而在“被禁”之列。可见，中药制剂ADR比较集中在注射剂，临床表现形式则集中在过敏反应，而给药方法方面则以静脉滴注更易引起过敏反应发生。

　　2  中药注射液过敏反应发生原因

    中药复杂的成分及所含的杂质(蛋白质、鞣质、树胶等)、生产过程中产生的新的化合物（包括微粒）、体内肝脏代谢所产生的活性代谢产物等作为半抗原进入机体与体内载体分子（蛋白质等）形成不可逆的共价结合，成为完全抗原（又称结合抗原），该完全抗原刺激机体产生相应的抗体（IgE）。当再次用药时，半抗原与相应抗体发生特异性结合激活细胞内酶，导致靶细胞脱颗粒，释放组织胺、五羟色胺、缓慢反应物质等药理活性物质，导致过敏反应发生。临床表现为早期皮肤感觉异样、荨麻疹，继之出现气喘，呼吸困难，晕厥、甚至休克。过敏反应是药物变态反应中发病最急、进展最快，最易引起死亡的一种，其中最突出和最危险的是喉头水肿所致和低血压所致休克。过敏反应本身具有不可预见性、好发于过敏体质的人、可发生于常用剂量也可发生很小剂量，并可当再用时，即使很小剂量也可使反应再发生的特点［6］。据张冰等［7］分析，中药注射剂不良反应发生原因可能与患者体质、注射剂所含成分和大分子杂质、临床辨证及给药剂量偏大、联合用药有关；可见，过敏反应的发生与药物成分、生产过程产生的杂质及微粒、过敏体质、用药过程有关。由于致敏体质的人必竟是极少数，作为生产厂家我们能够控制的就是生产过程中的质量即处方的选择，避免微粒的产生、杂质的进入及说明书中强调正确的使用方法。

　　3  安全生产注意事项

　　3.1  生产品种的定位及剂型的选择国家药监局《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知》，对中药注射剂的严管提出了要求：新开发的中药注射剂应与口服给药途径进行比较，并在疗效和安全性上体现出明显的优势，原则上限定于危重病症使用，既有明显疗效且又以临床急、重症为适应的品种才考虑生产注射剂，而且还本着组方宜简不宜繁的原则。换言之，中药注射剂品种的选择应在同一种病没有其它办法的情况下的急救病例和一些疑难重症上开发品种［8］。注射剂制备工艺复杂，较其它常规制剂价格昂贵且注射剂在使用过程中可能因容器的洁净度、操作环境、穿刺次数、注射器及针头污染等原因使其中微粒数增加而导致ADR发生。因此，从药物经济学和安全性考虑，对任何疾病能口服解决病痛的决不选择肌注；凡能肌注解决病痛的，决不选择静脉推注或静脉滴注。即同一品种生产剂型的基本定位应首先考虑口服剂型，其次才考虑肌注剂型，最后是根据临床需求决定是否生产静脉注射剂。

　　3.2  工艺流程中质量的控制一是原药材的质量控制。原药材应固定品种、固定产地及采收季节、同时建立药材的指纹图谱，尽量从源头上保证制剂质量的稳定性；二是生产过程中在确保疗效的基础上应重点控制杂质的带入及微粒的产生。建议采用聚砜中空纤维分子膜为滤材的超过滤技术，可滤除分子量在5000以上的大分子物质［9］。此技术可有效除去杂质、热原，产品澄明度显著提高。微粒是注射液中流动的不溶解的物质，它可引起肉芽肿、静脉炎、过敏反应等。而静脉输液中不溶性微粒主要来自注射剂本身和复配过程两个方面。有实验证明，配制过程越复杂，在环境中暴露时间越长的药品在两种不同的配置条件下（静脉配液中心，病房）微粒的差别越显著，此外，粉针剂的微粒数明显多于水针剂［10］。因此，建议生产在产品的选择上最好生产输液成品（以减少复配过程），最好生产水针剂（以避免粉针剂溶解不全产生微粒），同时配备带有终端滤器的输液器具，此是防止输液微粒进入人体的最后一道防线；三是注重成品检查。中药注射剂除完成2005年版《药典》规定的十余项检查外，还应将安全性检查放在突出位置，如异常毒性，溶血，刺激性实验，过敏性实验［11］。特别是其中的过敏性实验值得各企业重视，最好在实验中能找到使用的最佳浓度及过敏反应防治措施。只有这样，才能达到中药注射剂质量的基本要求，即“安全、有效、可控”。

　　3.3  产品说明书应表述的内容一是功能主治表述的规范性。即突出中医辨证论治的特色，又融进西医辨病施治的长处，同时注意到中医学的证与西医学的病的紧密联系。提倡功能用中医术语表述，主治先用中医术语表述，其后为西医学病名及相应的中医学证候［12］。如清开灵注射液说明书的表述；二是强调正确的用量和用法，一般中药注射液临床应从小剂量、低浓度、慢滴速开始用药。推荐每天2次静脉滴注给药，避免高浓度一次性静脉给药。具体浓度与滴速，各厂家应根据各自产品自检试验数据来确定。如清开灵注射液用法中明确规定，静脉滴注20～40 mg/d，以10%G.S注射液200 ml稀释,儿童以20～40滴/min为宜，成年人以40～60 滴/min为宜；三是说明书应如实全面表述产品不良反应、慎用人群（如老人）、禁用人群（过敏体质者），若有可能，最好附上不良反应发生后的抢救措施。
     
　　我们希望中药注射液真正以其“安全、有效、稳定、可控”的质量内涵被广大医务工作者所接受，更广泛地为大众健康服务。

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  　　［1］赵勤实，孙汉董.中药注射剂不良反应的问题思考［J］.临床药物杂志，2006，4（6）：12.

　　［2］战伟.中药注射液不良反应原因分析与对策［J］.中医药临床杂志，2006，18（3）：239.

　　［3］王晓瑜，王宏敏，杜文民，等.中药静脉滴注引发不良反应的探析及防范［J］.中国临床医学，2005，12（4）：732.

　　［4］王红艳，陈有法.中药制剂致过敏性休克85例分析［J］.江西中医药，2006，37（286/10）：33.

　　［5］高菁,朱令元,章光文,等.1199例药品不良反应报告的统计分析［J］.中药药物滥用防治杂志,2006,12(6):335.

　　［6］中国执业药师协会.全国执业药师继续教材［M］.北京:中国中医药出版社，2006，70.

　　［7］张冰,吴嘉瑞.关于中药注射剂安全性问题的思考［J］.临床药物治疗杂志,2006,4(6):14.

　　［8］周超凡.应当高度重视中药注射剂上市后依法再评价［J］.临床药物治疗杂志，2006，4（6）：8.

　　［9］来宾文.把好中药注射剂安全四道关［J］.临床药物治疗杂志，2006，4（6）：27.

　　［10］毛璐，甄健存，陈志刚，等.静脉滴注药物中不溶性微粒的考察［J］.中国药学杂志，2006，41（1）：45.

　　［11］刘涛，凌娅，王振中.中药注射剂质量控制有关问题的探讨［J］.临床药物治疗杂志，2006，4（6）：21.

　　［12］周超凡，徐植录.中药注射剂功能表述不规范［J］.健康报，2006?10?31（4）.