心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展

[关键词] 一氧化氮异常


1980年美国Furochgott等人发现兔血管内皮细胞能产生一种导致血管平滑肌松
弛的物质 ，并确认这种物质为[CM(17]内皮细胞衍生舒张因子(endothelium[CM)]
derived relaxing factor, EDRF)。19 87年Palmer等证明内皮释放的一氧化氮(
NO)可以解释EDRF的生物学作用，并认为?EDRF?与 NO是等同之物。 随后各国学
者对NO进行了广泛而深入的研究，发现NO的代谢异常与心血管疾病关系密切,其 参
与了动脉粥样硬化(AS)和冠心病的发生、〔１-3〕?本文主要就NO与冠心病关
系的研究进展作一综述。?

1.NO的生理作用机制?

1.1NO对冠状动脉(冠脉)血流的调节：生理状态下，调节冠脉收缩与舒张 的物质处
在动态平衡中 ，以维持正常的心肌供血。NO是维持冠脉舒张反应的重要物质，冠
脉内一定量的NO的自发释 放 ，既能拮抗α-肾上腺素能神经的缩血管反应，又参
与β2-肾上腺素能神经的扩血管作用， 以维持较低的冠脉张力，对动物基础冠脉
血流量无明显影响〔4，5〕。

Lefroy等〔6〕首次向人左冠脉内注射NO合成抑制剂NG-单甲基-左旋精氨酸（NG-m
onomethyl-L-arginine， L-NMMA），观察抑制NO合成对冠脉的影响。结果冠脉近
段的血管无明显变化，远段血管口径 缩小，冠脉血流量减少，表明人体冠脉远段
血管和阻力血管可释放一定量的NO，参与基础冠 脉血流量的调节。?

1.2NO对血管的生理作用：血管组织中NO重要的生理作用在于它改变血 管的基础张
力， 调节血压和组织血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，维持血流畅通。经
研究发现，血液中的乙酰胆碱(ACh)、缓激肽，以及血小板释放的5-羟色胺、 凝血
酶原、A DP等活性物质均是通过L-精氨酸-一氧化氮途径(L-Arg -NO)而发挥扩血管
作用的。它们与内皮细胞上相应的受体结合后，激活膜内的Gi蛋白，从而激活NO合
酶（nitric oxide synthase，NOS），作用于 L-Arg，生成NO；然后NO透过细胞膜
渗入血 管平滑肌细胞（smooth muscle cell,SMC)，激活其鸟苷酸环化酶，升高细
胞内的环鸟苷酸(cG MP)浓度，最终影响SMC膜上的Ca2+-Na+通道的活性，使胞内C
a2+升高，引起血管舒张〔７〕。NO还调 节内皮素（ＥＴ）的生理作用，ＥＴ除作
用于SMC膜上的ETA受体 而引起 血管收缩外，同时还作用于内皮细胞上的ETB受体
，刺激NOS，增加NO的产量，从而负反馈地 抑制其作用〔７，８〕。?

2.ＮＯ的病理生理研究?

2.1NO与AS：研究表明，NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑 制其
表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮〔９，１０〕。由于白细胞粘附是AS 的早
期因素，因此，NO可能有防止动脉硬化形成的作用。在体或离体的动物实验以及在
人体 的研 究亦表明〔10，11〕，内皮细胞产生NO能力的降低，使得血管壁易于被
血小板粘附， 并受血小板崩解所释放的物质损伤，最终导致AS的发生或血栓的形
成。?

2.2 NO抑制血管平滑肌的增殖：最近研究证实，NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制
SMC的分裂和增殖，通过抑制其增殖减少 其胶原纤维、弹力纤维的产生，就能进一
步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展〔12〕。国内学者杨小毅等〔13〕以硝普
钠作为一种外源性NO供体，观察其对培养的猪主动脉平滑肌细胞的 影响，发现其
具有剂量依赖性抑制SMC增殖的活性，间接证明NO的大量补充可抑制SMC增殖。 ?

2.3 NO对血小板活性的影响：近年来一些学者发现，NO可抑制血小板的活化和聚集
，被 称为内源性血小板聚集和粘附抑制物〔14〕。其作用机制与扩血管作用相似
，也是通过刺激腺苷酸环化酶造成血小板内cGMP增加，导致细胞内Ca2+浓度降低的
串连反应。有实验证实，在离体的血小板上清液中，加入类NO物质硝酸盐时可见到
血小板活性的抑制现象〔1５〕，但目前对在活体上NO抑制血小板的凝聚作用还有
争议〔16〕。

2.4 NO对中性粒细胞的影响：NO可抑制多核中性粒细胞向冠脉内皮细胞的粘附与聚
集，减轻内皮炎症。在猫缺血-再灌注(myocardial ischemia-repe rfusion,MI/R
)模型，心肌缺血90分钟无再灌注时增加多核中性粒细胞(PMNs)向内皮细胞的粘附
。再灌注20分钟 PMNs向内皮细胞粘附增加；再灌注270分钟这种粘附能力进一步增
加。给予L-Arg可显著减轻PM Ns粘附〔17〕。Lefer等〔18〕在研究狗MI/R模型时
亦发现，NO能显著减轻中性粒细胞向内皮的粘附，减轻中性粒细胞诱导的冠脉收缩
，从而减轻MI/R损伤。
?
2.5NO与心肌缺血-再灌注损伤：目前自由基学说和钙超载 学说在心肌缺血-再灌注
损伤中的作用已被大量研究证实。同时许多研究亦表明，再灌注后内皮功能不良而
导致NO释放减 少是参与MI/R损伤的重要环节之一〔１９〕。许多研究发现〔20，
21〕?，MI/R 后NO释放显著减少。在 猫的MI/R模型，再灌注10分钟时即可见NO释
放显著减少〔22〕。MI/R时，应用NO合成 抑制剂 减少内源性NO生成，可加重再灌
注损伤；应用NO供体，则减轻再灌注损伤，提示内源性和外源性NO对缺血再灌注损
伤有保护作用[23，24]。

2.6 NO与急性心肌梗死：研究兔MI/R损伤模型发现，NOS对MI/R有保 护作用，抑制
NOS活性可使梗死范围扩大，且这种影响在再灌注之前即已发生。加用L-Arg可显著
减 少梗死面积〔2５〕。汤莉莉等〔26〕在研究犬冠脉阻塞后血浆NO浓度与心肌
梗死范 围的影响时发现，心肌梗死面积的大小与血浆NO浓度呈显著的负相关，NO
浓度越低，心肌梗死面积越大，提示NO对缺血后的心肌确实有保护作用。
?
3.血管系统NO异常的研究?

NO的代谢异常与冠心病有着密切的联系，寻求有效的干预措施对防治冠心病有着重
要的意义。为此，不少国内外的学者作出了不懈的努力和探索。?

3.1西药的应用:?
3.1.1降血脂：降血脂的措施包括饮食疗法和降脂药物的使用。低脂肪 、低胆固醇
饮食， 服用胆固醇合成抑制剂可缓解冠心病的过程，恢复冠心病患者的内皮功能
不全性损害。动物 实验已经证实，随着血胆固醇浓度的下降，动脉血管壁对ACh的
反应性异常有不同程度的 恢复,甚至在粥样斑块尚未消退之前即改善〔27〕。Leu
ng等〔28〕对25例血胆 固醇>6.2 mmol/L的男性患者进行定量冠脉造影研究亦有类
似的发现：入选时冠脉内注入ACh后均表现为收 缩反应，血管内径平均减少21.7%
；在6个月的低脂饮食加消胆胺治疗后，血胆固醇水平下 降29%，重复注入ACh后冠
脉内径平均增加6?16%。Egashira等〔29〕研究了pravasta tin对高胆固醇患者冠
脉NO系统的影响，在治疗3～9个月后注入ACh，重复定量冠脉造影检查 ，发现除冠
脉 收缩明显减轻外(－80%)，冠脉血流量亦明显增加(+64%),Ｐ<0.01。其它有关?
lovastatin的研究亦有相同的结论。?
3.1.2 抗氧化剂的应用：抗氧化剂的应用主要基于NO失活过多的假说。动物实验已
显示 ：在高胆固醇饮食损伤NO系统后，加用氧自由基清除剂聚乙烯-羟乙酸(poly
eth y glycolat S OD，PEG-SOD)或抗氧化剂丙丁酯(probucol)治疗，能显著逆转
ACh诱发的血管收 缩〔12,25〕。Anderson等〔30〕完成的临床试验亦证实了抗氧
化剂的疗效，在一组49例高胆固醇 血症的患者中，将患者随机分为3组：组1(11例
)采用标准的饮食治疗，组2(21例)用lovastatin治 疗，组3(17例)同时用lovasta
tin和probucol治疗，分别在入选时和用药1年后行定量冠 脉造影，观察冠脉内注
入ACh后冠脉内径的变化，以负值表示收缩。两次造影内径的最大变 化值分别为：
组1为－14%?对－19%，组2为－15%对－6%，组3为－19%对－2% ，提示降脂和 抗
氧化治疗均可改善血管反应性，逆转内皮NO系统的异常，而且两者联用优于单一疗
法。?
3.1.3 NO供体的应用：许多循环系统疾病可以引起内皮功能障碍，减少N O生成。
NO供体 可补充必需的NO，有舒张血管和保护细胞作用，如抑制血小板聚集，抗血
栓形成；抑制 中性粒细胞粘附于内皮和被激活，抗炎症反应；降低微血管通透性
，稳定循环容积；抑制细 胞增殖等。低浓度的NO供体对许多疾病有作用，主
要包括心肌缺血-再灌注 、内脏缺血-再灌注 、循环性休克、脑缺血、血管成形术
后内膜增殖引起的动脉再狭窄、心力衰竭和动脉粥样硬 化等 。目前NO供体可分5
个类型：①传统的硝酸酯类：如硝酸甘油和硝普钠，呋喃口恶烷类等；② 斯德酮
亚胺类(sydnonimines)：如SIN-1、pirsidomine和CAS-936 ；③含有半胱氨酸的化
合物 ：如SPM-5185；④取代的青霉胺：如S-亚硝基乙酰青霉胺；⑤亲核试剂，亦
称Nonoates：如S PER/NO和DEA/NO〔31〕。以上各类型NO供体药物中，以①类硝酸
甘油应用最为广泛，报导亦最多。?
3.1.4 L-Arg的应用:L-Arg是细胞合成NO 的底物，长期给予L-Arg可减少家兔 AS的
严重程度。外源性补充L-Arg，具有减轻再灌注心肌损伤、抑制中 性粒细胞的粘附
、抑制血小板聚集以及减少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用〔14,17,22,23〕
。因此，理论上补充合成NO的底物L-Arg可能对冠心病患者有益，但目前还未证实
这种疗法的有效性，推测可能与机体内缺乏L-Arg的某种前体物质(precursor)有关
〔32〕。?

3.2 中医药的应用：?
3.2.1 实验研究：覃仁安等〔33〕研究中药米槁心乐滴丸对 大鼠心肌缺血-再灌注
损伤的影响时发现，中药米槁心乐滴丸具有良好的抗心肌缺血的作用，能明显抑制
肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)的释放，缩小梗死面积，其作用机制主要是
保护缺 血-再灌注时心肌细胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再灌注后血
清中NO的水平，从而保护心肌细胞和血管内皮细 胞免受缺血性损害。雷燕等〔34
〕?的研究表明，主要由红参、三七组成的愈心痛胶囊在明 显降低麻 醉犬急性心
肌缺血时血浆ET水平的同时，又能提高其NO的水平，说明愈心痛胶囊能抑制ET的释
放， 促进NO的生成和释放，从而实现对缺血心肌的保护作用。李江等〔３5〕在研
究茱萸汤对猫急性实验性心肌缺血的保护作用时发现，吴茱萸和茱萸汤能部分改善
心肌缺血猫的心电图变化，减少其血中CPK及LDH的释放，明显增加血中NO的浓度，
缩小心肌梗死面积（Ｐ<0.01），具有一定的心肌保护作用。同时显示茱萸汤比单
味吴茱萸的作用强，其机制可能与NO的释放而扩张冠脉有关。?
3.2.2临床研究：刘红旭等〔３6〕在观察益气活血中药（黄芪30g，党参30g，黄精
10 g，蛰虫6g，水蛭6g，枳实10g，丹参15g）治疗不稳定型心绞痛时发现，获显效
的患者血浆NO水平较治疗前明显上升，提示益气活血法的疗效机制可能与改善血管
内皮细胞功能，促进NO释放有关 。谭效锋等〔37〕用具有活血化瘀作用的中成药
活血保心冲剂治疗冠心病心绞痛120 例，发现 活血保心冲剂在改善心绞痛症状和
心电图的同时，能显著升高患者血浆NOS和NO的水平（Ｐ<0.05），提示活血保心冲
剂主要是通过调节冠心病患者的心血管舒缩因子而发挥治疗作用 。 王智慧等〔3
8〕采用参麦注射液40ml加5%葡萄糖500ml静滴，每日1次，疗程为2周，治疗冠心病
心绞痛，疗程前后分别测定患者血清NO的变化，结果发现，参麦注射液能缓解心绞
痛症状， 改善缺血心电图变化，同时能提高冠心病患者血清NO的水平。?


〔１〕喻艳林，葛宗成，汪佑霞．测定心绞痛患者血清一氧化氮和超氧化物歧化酶
的意义．危重病急救医学，1998，10(1)：46-47??
〔２〕侯凡，祝善俊，李隆贵，等．充血性心力衰竭患者血浆一氧化氮和内皮素含
量及其 临床意义．中国危重病急救医学，1999，11(1)：39-41??
〔３〕申源生，朱楚豪，陈伯培，等．急性心肌梗死患者血管活性物质的变化及意
义．中国 危重病急救医学，1999，11(9)：520-522??
〔４〕Jones C J H,DeFily D V,Patterson J L,?et al?.Endothelium-depend
ent relaxation competes with α1- and α2adrenergic cons triction in th
e canine epicardial coronary microcirculation.Circulation,1993,87: 1264
-1274??
〔5〕Parent R,Al Obaidi M,Lavallee M.Nitric oxide formation contribu te
s to β- adrenergic dilation of resistance coronary vessels in consciou
s dogs.Circ Res, 1993,73:?241-251???
〔6〕Lefroy D C,Crake T,Uren N G,?et al?.Effect of inhibition of nitr
ic oxide synthesis on epicardial coronary artery caliber and coronary b
lood flow in human s.Circulation,1993,88:43-54??
〔7〕Dinerman T L,Lowenstein C J,Snyder S H.Molecular mechanisms of nit
ric oxide regulation:potential relevance to cardiovascular disease.Circ
Res,1993,73:217 -224??
〔8〕Luscher T F,Wenzei R R,Noll G.Local regulation of the coronary cir
culation in health and disease:role of nitric oxide and endothelin.Eur
Heart J,1995,16 1(Suppl C):51-63??
〔9〕Toda N,Okamura T.Mechanism of neurally induced monkey mesenteric a
rtery re laxation and contraction.Hypertension,1992,19:161-173?[ZK)]?
〔10〕[ZK(#]Forstermann U,Mugge A,Alheid U,et al?.?Selective attenuat
ion o f endothelium-mediated vasodilation in atheroaclerotic human coro
nary arteries.Ci rc Res,1988,62:185-197??
〔11〕Minor R L,Myers P R,Guerra R,?et al?.Diet-induced atheroacler o
sis increase s the release of nitrogen oxide from rabbit aorta.J Clin I
nvest,1990,86:2109-2118??
〔12〕Mugge A,Elwell J H,Peterson T E,?et al?.?Chronic treatment wit
h pol yethylene glycolated surperoxide dismutase partially restores end
othelium-dependent vascular relaxation in cholesterol-fed rabbits.Circ
Res,1991, 69:1293-1301??
〔13〕杨小毅，杨永宗，涂玉林，等.硝普钠对培养的猪主动脉平滑肌细胞增 殖的
影响．动脉硬化杂志，1995,3(3):229-231??
〔14〕Joseph A L,William H F.Nitric oxide donors in the treatment of ca
rdiovascu lar and pulmonary diseases.Am Heart J,1995,129:604-616??
〔15〕DeCaterina R.Nitratesas thrombocyte function inhibitor.Zeitschrif
t Fur K ardiol,1994,83:463-475??
〔16〕Jean G D,Richard O C,Nabeen H,?et al?.Inhibitory effect of nitr
oglycerin and sodium nitroprusside on platelet activation acrosis the c
oronary circulatio n in stable angina pectoris.Am J Cardiol,1995,75:443
-457〔17〕Ma X L,Wegrich A S,Lefer D S,?et al?.Diminished basal nitri
c oxide relea se after myocardial ischemia and reperfusion promotes neu
trophil adherence to co ronary endothelium.Circ Res,1993,72(2):403-414?
?
〔18〕Lefer D J,Nakanishi K,Johnston W E,?et al?.Antineutrophil and m
yocardial protecting actions of a novel nitric oxide doner after acute
myocardial ischemi a and reperfusion in dogs.Circulation,1993,88:2337-2
340〔１９〕黄进宇，何炳荣，颜志中，等．培哚普利对大鼠心肌再灌注损伤的保
护作用．中国 危重病急救医学，1999，11(7)：413-415??
〔20〕Fukuda H,Sawa Y,Kadoba K,?et al?.Supplement of nitric oxide att
enuates neutrophil-mediated reperfusion injury.Circulation,1995,92(Supp
l 9)13 :?Ⅱ413-Ⅱ416???
〔21〕Engelman D J,Walanabe M,Engelman R M,?et al?.Constitutive nitri
c oxide r elease is impaired after ischemia and reperfusion.J Thorac Ca
rdiovasc Surg,1995, 110:1047-1053??
〔22〕Hasebe N,Shen Y T,Vatner S F.Inhibition of endothelium-derived re
laxing factor enhances myocardial stunning in conscious dogs.Circulatio
n,1993, 88(6):2862-2871??
〔23〕Pabla R,Curtis M J.Effects of NO modulation on cardiac arrhythmia
s in the rat isolated heart.Circulation Research,1995,77(5):984-992??
〔24〕Wildhirt S M,Dudek R R,Suzuki H,?et al?.Immunohistochemistry in
the iden tification of nitric oxide synthase isoenzymes in myocardial
infarction.Cardiova scular Research,1995,29:256-531??
〔25〕Hoshida S,Yamashita N,Igarashi J,?et al?.Nitric oxide synthase
protects the heart against ischemia-reperfusion injury in rabbits.J Pha
rmacol Exper Therapeu,1995,274(1):413-418??
〔26〕汤莉莉，刘剑立，傅素贞,等.一氧化氮对家兔冠状动脉阻塞后血小板活化的
影响． 病理生理杂志，1997,13(4):?421-423，435???
〔27〕Benzuly K H,Padgett R C,Kaul S,?et al?.Functional improvement p
recedes s tructural regression of atherosclerosis.Circulation,1994,89:1
810-1818 ?
〔28〕Leung W H,Lau C P,Wong C K.Beneficial effect of cholesterol-low e
ring therapy on coronary endothelium-dependent relaxation in hyperchole
sterolaem ic patients.Lancet,1993,341:1496-1504??
〔29〕Egashira K,Hirooka Y,Kai H,?et al?.Reduction in serum cholester
ol with p r avastatin improves endothelium-dependent coronary vasomotio
n in patie nts with hypercholesterolemia.Circulation,1994,89:2519-2524?
?
〔30〕Anderson T J,Meredith I T,Yeung A G,?et al?.Efficacy of pamidro
nate in r educing skeletal events in patients with advanced multiple my
eloma.N Engl J Med, 1995,332:488-497??
〔31〕Allan M Lefer,Daud J Lefer.Therapeutic role of nitric oxide donor
s in the treatment of cardiovascular disease.Drugs of the Future,1994,1
9(7):665-672??
〔32〕叶林书，江朝光，李功守.一氧化氮与冠心病.临床荟萃，1996,41(1):4-6?
〔33〕覃仁安，孙学惠,邱德文,等.米槁心乐滴丸对大鼠心肌缺血再灌注损伤氧自
由基和血 清一氧化氮的影响．中国中西医结合杂志,1997,17(9):550-552??
〔34〕雷燕，刘建勋，周亚伟,等.愈心痛胶囊对急性心肌缺血犬血浆内皮素和血清
一氧化氮 的影响.中国中西医结合杂志,1996,16(5):289-291??
〔35〕李江，邱德文，隋艳华，等．茱萸汤对猫急性实验性心肌缺血的保护作用．
贵阳中医 学院学报，1998，20（3）：56-58??
〔36〕刘红旭，邓新荣，金玫，等.不稳定性心绞痛患者血浆内皮素、一氧化氮水
平及中药 的影响．中国中西医结合杂志，1996，16（10）：585-587??
〔37〕谭效锋，田菲．活血保心冲剂对冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛患者血N
O及心 血管调节肽的影响．中国中西医结合急救杂志，1999，6（2）：56-58??
〔38〕王智慧，孙健．参脉注射液治疗心绞痛的临床研究及其对一氧化氮的影响．
中国老 年学杂志，1998，18（6）：333-335?