胆胰肿瘤标志物研究进展
摘要: 原发性胆胰肿瘤早期诊断困难。用于胆胰肿瘤诊断的技术有影像学方法、细胞学检查、血清（或体液）肿瘤标志物检测等。本文就近年来胆胰肿瘤标志物的研究作一综述。
原发性胆管癌早期诊断困难，对于癌前性胆道疾患，如胆道囊肿、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肝内外胆管结石发生早期癌变的诊断尤其困难。现代用于胆管癌诊断的技术常见的有以下方法：超声影像学、CT扫描、经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）胆道刷洗或经皮经肝穿刺胆道造影及引流（PTCD）、胆汗抽吸细胞学检查及血清肿瘤标志物检测。B超、CT只能显示扩张的肝内外胆管，对胆道原发性肿瘤的诊断率仅为20%～40%[1]；PTCD引流胆汁细胞学检查也仅有30%的阳性率[2]。若行ERCP胆道刷洗细胞学检查或经皮经肝胆道病变部位细胞针穿刺抽吸细胞学检查可使胆道肿瘤的诊断率提高到40%～67%[3]。
胰腺癌早期诊断也困难重重，B超、CT等景象学检查常缺乏敏感性及特异性。有研究表明，胰腺癌患者70%～90%血清CA19-9呈阳性表达（正常＜37U/ml），分化较差的胰腺癌血清及胰液中CA19-9呈低水平表达。血清及胰液中CA19-9可有效地诊断及鉴别诊断胰腺癌与慢性胰腺炎，并可用于肿瘤可切除性判断、肿瘤分期、随访和监测术后肿瘤复发或远处器官转移，是一个重要的预测指标[4]。最近，已有应用血清弹性蛋白酶诊断胰腺癌的报道[5]。
1 常用的胆胰肿瘤标志物
目前，用于胆胰肿瘤早期诊断的几种常用的血清学肿瘤标志物为癌胚抗原（CEA）、CA19-9、CA242、CA50及弹性蛋白酶Ⅰ[2，4-7]。国外也有学者应用血清CEA及CA19-9指数早期诊断原发性胆管癌的报道[8]。最近，Nakeeb等[2]检测胆汁中CEA水平以早期诊断胆管癌的发生，并且证实检测胆汁中CEA较检测血清CEA更具有特异性及敏感性。此外，Cerwenka等[9]应用血清CEA和CA19-9结合分泌型胰蛋白酶抑制物（pancreatic secretory trypsin inhibitor,PSTI）、羧基肽酶原B（PCPB）/人胰腺特异性蛋白（HPASP）诊断及鉴别诊断胰腺良恶性肿瘤。
CEA是一种糖蛋白，分子量为200kD，其抗原性存在于CEA分子的蛋白质部分，免疫组化检查发现结直肠癌、胆道癌及胰腺癌、肺癌等组织均表达CEA[10]。碳水化合物抗原CA19-9是一种粘液型糖蛋白。其抗原决定簇位于CA19-9分子的糖链部分[11]。这两种肿瘤标志物已被用于直肠癌、胆道癌及胰腺癌、肺癌等肿瘤的诊断及鉴别诊断。
Ramage等[8]应用双抗体夹心法检测血清CEA（正常值＜5 mg/ml）及CA19-9（正常值＜200U/ml）以早期诊断原发性硬化性胆管炎（PSC）发生癌变。结果表明，血清CEA诊断敏感性为53.3%，特异性为86.3%；血清CA19-9诊断敏感性为60%，特异性为91%；结合血清CEA及CA19-9检测，测定两种标志物指数（CA19-9+CEA×40），以大于400作为胆管癌诊断标准，可将胆管癌诊断敏感性提高到66%，特异性提高到100%，并可用于胆胰肿瘤与其他原因引起的黄疸的鉴别诊断。
Kawa等[6]研究认为，CA242是一种糖类肿瘤相关抗原，在胆管良恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中，血清CA242阳性率分别为21%和65%；血清CA19-9分别为84%和79%。CA242敏感性较CA19-9低，特异性却高，对阻塞性黄疸的鉴别诊断具有重要意义。
Pasanen等[7]研究表明，CA50是一种神经节苷脂，也是酸化的糖蛋白，属于S.Lewis系统的一个抗原，与CA19-9有良好的相关性。其诊断胆管癌的敏感性达94.5%，特异性仅为33.3%。
最近，Nakeeb 等[2]研究了胆道疾病患者胆汁中CEA的表达情况，发现胆管癌和肝内胆管结石患者较良性胆道狭窄患者胆汁中CEA水平明显升高（分别为50.2ng/ml±5.8ng/ml、57.4ng/ml±10.4ng/ml和10.1ng/ml±3.9ng/ml,P＜0.01）。4例进展期胆管癌患者胆汁CEA水平随病情加重而逐渐增加。胆管癌患者胆汁中 CEA水平明显高于血清CEA水平，肿瘤切除后胆汁CEA迅速下降至正常范围。研究结果表明，胆汁中CEA水平升高超过30ng/ml时，鉴别胆道肿瘤与良性胆道狭窄的敏感性为72%，特异性为84%。
有研究表明，血清CA19-9可以用于胰腺癌普查，以早期诊断胰腺肿瘤，提高手术切除率[12]。在鉴别胰腺癌与胰腺炎时，血清CA19-9具有较高的特异性（68.4%～90.0%），尽管约有10%～20%的胰腺炎患者血清CA19-9水平升高，但胰腺炎患者血清CA19-9一般不超过100U/ml水平。中度上升的血清CA19-9可见于多种疾患，如胰腺炎、肾衰、黄疸、胆管炎以及胃癌、胆管细胞肝癌、肺癌等。当血清CA19-9超过10000U/ml时，应高度警惕胰腺癌发生远处器官转移[4]。另有研究表明，当胰腺癌根治性切除后，血清CA19-9水平在两周内迅速降至正常范围。如果术后血清CA19-9降低后再升高，往往提示肿瘤复发或远处转移，上升的血清CA19-9一般发生在有复发或转移临床表现之前2～9个月（平均8.2个月）[13]。由于外科肿瘤复发具有良好的疗效，因此早期诊断胰腺癌复发具有重要实际意义。
Boldrini等[13]研究发现，血清CA19-9诊断胰腺癌的特异性为90%，敏感性为95%，而当肿瘤位于体尾部时，其敏感性降至57%。结合血清CA19-9和影像学检查可以有效地诊断及鉴别诊断胰腺体尾部肿瘤。
Cerwenka等[9]应用血清CA19-9、CEA结合PSTⅠ、PCPB/HPASP鉴别诊断胰腺良恶性肿瘤。结果表明，在PSTⅠ正常时（双抗夹心法测定，正常＜15ng/ml），血清CA19-9诊断胰腺癌的特异性为96%；而PCPB/HPASP正常时（双抗放免法测定，正常＜100ng/ml），CA19-9诊断胰腺癌的特异性为85%。中度升高的PSTI和血清CA19-9难以鉴别诊断胰腺炎（通常伴有血清淀粉酶、脂肪酶、白细胞和胆碱酯酶升高）与胰腺癌（尤其是胰腺癌合并胰腺炎）。血清CA19-9明显升高则提示胰腺肿瘤而非炎症：明显升高的血清PSTI往往提示胰腺炎而非肿瘤。
Nakae等[14]研究表明，胰腺癌患者血清弹性蛋白酶升高占70%，多见于胰头部肿瘤，手术切除可能性大。而CA19-9升高多见于胰体尾部肿瘤，手术切除率低。上升的血清弹性蛋白酶及CA19-9有助于胰腺癌的诊断，但并非特异。
Satake等[15]认为，结合应用血清弹性蛋白酶I、CA19-9和B超及其他影像学检查可以检测出没有腹部症状的早期胰腺癌。
目前，多数学者认为应联合多种血清学指标，如CA19-9、脂肪酶、血清淀粉酶、CEA、组织多肽抗原、弹性蛋白酶I、CA125及CA50等综合分析诊断胰腺癌[14～16]。
2 胆胰肿瘤标志物的研究意义
胆胰肿瘤标志物的研究有助于对胆胰肿瘤高危人群进行普查、诊断、鉴别诊断及疗效观察，也可用于肿瘤预后判断、肿瘤分期和随访，是一个术后重要的预测指示。同时，术后血清、体液（如胆汁、胰液等）肿瘤标志物的监测可以预测肿瘤复发或远处转移。结合影像学检查可以更有效地早期诊断肿瘤的发生。关于胆汁、胰液中肿瘤标志物的研究是受到关注的课题之一。
3 结语
综上所述，胆胰肿瘤标志物的研究具有重要的临床意义和价值，它有助于肿瘤的早期诊断及早期治疗，同时也是一个重要的术后预测和随访指标。提高肿瘤的手术切除率及治愈率的关键是早期诊断及早期治疗，而如何寻找或发现特异性强、敏感性高的肿瘤标志物是当前面临的重要课题之一。
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