肝细胞腺瘤样增生

　　近年来，随着肝细胞癌(以下简称肝癌)高危人群的确立，以及影像诊断技术的，在慢性肝炎、肝硬化病人的随访过程中，肝内小结节性病变的检出率明显增加，使得肝切除的机会亦随之增加。而通过对肝切除标本的仔细研究发现，部分病变与小肝癌不同，属于结节性增生性病变，即所谓的腺瘤样增生(adenomatous hyperplasia, AH)。已有越来越多的研究表明，腺瘤样增生与肝癌的发生有密切关系，被认为是肝癌的癌前病变，现将近年来对肝细胞腺瘤样增生的有关研究综述如下。

　　一、命名

　　1958年Edmondson〔1〕首先将在肝硬化病人中发生且易与恶性病变混淆的肝结节性增生性病变，依其不同特征分别命名为：多结节状增生(multiple nodular hyperplasia)，结节状肝炎(nodular hepatitis)，结节状增生(nodular hyperplasia)，再生性结节(regenerative nodule)等。此后他又将在慢性肝炎、肝硬化基础上发生的结节性增生性病变统称为腺瘤样增生(adenomatous hyperplasia, AH)。WHO〔2〕则称为Adenomatoid hyperplasia。目前上亦有称AH为肝细胞假瘤(hepatocellular pseudotumor)〔3〕，不典型增生结节(dysplastic nodule)〔4〕，大增生结节(macroregenerative nodule)〔5〕。

　　二、病特点〔6〕

　　AH呈圆形或椭圆形，可突出于肝表面，多为单发，亦可多发。直径明显大于周边的肝硬化结节，多在1～3cm左右，亦有大于4cm〔7〕。颜色与周边组织相同，质地不硬，甚至较周边硬化组织稍软。边界清楚，多无包膜，偶尔可见不完整的假包膜。切面可呈灰白色、黄色或黄绿色。

　　镜下特点是：AH组织与周边组织相比，细胞密度中等度的增加，嗜酸或嗜碱性染色稍增强，但无异型性。细胞体积稍变小，核/浆比例轻度增加，细胞核亦有轻度的大小不等。如AH结节内伴有不典型增生，则称为不典型增生性AH(atypical AH, AAH)。AAH不易与高分化肝癌鉴别。部分AH或AAH结节内可见有高分化的癌结节(nodule in nodule)。

　　值得一提的是，AH与肝细胞不典型增生(liver cell dysplasia, LCD)是二个不同的概念，LCD是病理组织学的概念，并无占位或结节的含义〔8〕。

　　三、AH与肝癌的关系

　　AH作为肝癌的癌前病变，已为病理、临床及一些分子生物学研究所证实。

　　AH发生于慢性肝炎尤其是硬化的肝脏，且常合并有肝癌。有报道，在肝癌行肝切除的病例中，约20%合并有AH，其中40%为AAH或内包癌结节的AH〔9〕。

　　Takayama等〔10〕曾对18个经组织学活检证实的AH进行了严密的临床随访，以AH体积倍增时间，以及影像学特征的改变为指标，了解其癌变情况。经6～50个月(平均21±14个月)的观察，发现9个结节满足癌变的诊断标准，其中7个结节还经病理组织学进一步证实。AH的癌变率第一年为22%，第二年为50%，第三年为80%。AH的体积倍增时间为(231±96)天。作者自1991年以来，曾遇到7例经手术证实的AH，其中4例在慢性乙型肝炎、肝硬化随访过程中发现，2例为小肝癌切除术后随访中发现，另1例为肝癌合并AH。并且术前曾对其中2例AH进行影像学随访观察，分别在初次发现后2个月与2.5个月均出现影像学(MRI)特点的一些改变，其中1例经病理证实已有癌变，另1例为AAH伴有脂肪变。有2例AH经手术切除后，分别于术后半年与1年，肝内出现多发癌灶。上述结果均提示AH与肝癌的发生有密切的关系。

　　此外，Terada等〔11〕应用免疫组织化学技术研究了增殖细胞核抗原(PCNA)在AH与小肝癌内的表达。结果表明，AAH的增殖活性大于AH，内 含癌灶AH的增殖活性则大于AAH，而与小肝癌相近。提示了AH→AAH→内含癌灶AH→小肝癌的发展过程，在这一发展过程中AH结节的体积亦随之增大〔9〕。

　　还有学者应用原位分子杂交技术研究了HBsAg阳性且内含癌灶的AH结节细胞内HBV DNA片断的整合，发现AH结节内癌细胞所整合的HBV DNA片断与AH细胞完全相同。表明了AH结节内癌细胞的克隆起源是来自AH细胞，亦提示了AH可能是肝癌多中心起源的病理学基础〔12，13〕。

　　四、诊断

　　AH的检出与诊断主要依靠影像学检查，需注意与小肝癌鉴别，但常常出现困难。

　　B超检查：是发现AH的最主要手段。AH可呈低回声、等回声、高回声，边界清楚，甚至周边有晕环〔14，15〕。有研究发现，AH回声高低与其细胞脂肪变性的轻重有关，高回声提示细胞有明显的脂肪变性，且应注意癌变的可能〔16〕。术中超声可明显提高AH的检出率，是目前各种影像检查中最为敏感的检查方法〔17〕。彩色超声多普勒血流检查对AH与肝癌的鉴别有一定价值，有报道79%的小肝癌存在博动性传入的动脉性肿瘤血管和/或与门静脉分支相延续的恒定血流传出血管，而AH则无上述血管〔18〕。肝动脉注射CO2微泡造影B超在小占位性病变的鉴别上更有价值，AH呈小血管型，即在造影过程中，AH结节回声均明显低于周边肝组织，而90%小肝癌则为多血管型，其特点是在动脉期，其增强光点先出现在病灶周围，而后向中央渗入，在病灶中呈柳絮枝状〔19〕。

　　CT：由于AH以门静脉供血为主，故平扫与增强CT的检出率均较低，有报道仅为7%(17)。AH可呈低密度或等密度。CTA尤其是CTAP在AH与小肝癌的鉴别上有一定意义。因小肝癌在CTA上多被明显强化，而在CTAP上因其缺乏门静脉血供而被清楚显示。但AH无论在CTA与CTAP上多显示不清。碘油CT检查，AH多无碘油沉积，这与小肝癌有明显碘油沉积不同，有助于二者鉴别〔14，20〕。

　　MRI：在AH与小肝癌的鉴别诊断上有较高价值。AH在T1加权呈高信号，T2加权呈低信号。而小肝癌在T1加权可呈低、等、高信号，而在T2加权多呈略高信号，且有时可见周边低信号包膜。但需注意的是，T2加权则呈低或等信号并不能完全排除小肝癌。此外，AAH或AH结节伴有明显的脂肪变性或炎症反应，在T2加权亦可呈稍高信号〔8，21〕。动态观察AH在T2加权的信号改变，对了解AH有无癌变有重要意义。如AH由低信号变为稍高信号，则应注意癌变可能。

　　血管造影：AH在肝动脉造影上一般无阳性所见，故诊断价值不大。如果AH有癌变，则有时可见异常血管染色，但敏感性低〔17，22〕。

　　B超引导下穿刺活检：具有定性诊断价值，但需保证穿刺到的组织必须足够多，有时还需取周边肝组织进行比较〔23，24〕。

　　五、

　　由于AH属于肝细胞癌的癌前病变，有较高的癌变率，且术前尚难以与小肝癌鉴别，故对其治疗应持积极的态度。

　　对于肝癌术中发现的AH，应争取与主病灶同时切除，但如肝功能条件不允许，或手术切除困难，则可行无水酒精注射或微波固化治疗。

　　对于在慢性肝炎、肝硬化随访过程发现的AH，在治疗方法的选择上尚未取得一致意见。有人主张继续随访观察，待确认有癌变证据后再行治疗〔17，25〕。但作者认为，对这类病人的AH亦应积极处理。至少应行B超引导下无水酒精注射治疗，同时应穿刺活检进一步明确有无癌变。如发现有癌变或难以与小肝癌鉴别，则应争取手术切除或微波固化治疗。如肿瘤位置浅表，在有条件的则可考虑行腹腔镜下微波固化治疗。如病人一般状态与肝功能条件差，不能耐受手术，可反复行B超引导下无水酒精注射治疗。肝动脉栓塞化疗对AH无效。

　　AH病人术后，一定要严密随访，尤需注意多中心性肝癌发生的可能性〔26〕。

　　总之，AH作为肝癌的癌前病变已得到证实，并越来越引起重视，但尚有许多疑问有待进一步探讨，如AH的确切癌变率或发展过程，以及肝癌源于AH的确切比例等。临床上对AH与小肝癌的鉴别诊断尚存在困难 ，AH影像学检出的敏感性亦有待进一步提高，合理的治疗方法或程序还有待确立与完善。

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