小儿噬血细胞性淋巴组织细胞增生症研究进展
来源：岁月联盟
时间：2010-07-12
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）属于组织细胞增生症的第Ⅱ类，占巨噬细胞相关疾病的绝大部分。本文综述近年HLH的临床实验研究和诊断策略，并概述其生物学、免疫学和病理生特征。
hLH包括二个难以彼此区分的亚型。（1）原发性HLH：即家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（FHL，FHLH或FEL）。（2）继发性HLH：即感染相关性噬血细胞综合症（IAHS或VAHS）和恶性相关性噬血细胞综合症（MAHS）[1。
1 发病率和流行病学
儿童原发性HLH（FHL）的年发病率约为0.12/10万。世界各地均有报道。FHL属常染色体隐性遗传，大多数发病年龄很小，中位发病年龄为2.9个月[2]。一份报道涉及至少2个成员发病的9个家，有4个家族发病均＜6个月。父母近亲婚配占24％，阳性家族史占49％。
继发性HLH的确切发病率尚不得而知。从1979至1995年，中已报道219例从新生儿至18岁的LAHS，一半上以来自日本、和[3]。半数年龄＜3岁。13％存在与免疫缺陷或免疫抑制治疗有关的原发疾病。IAHS的触发因子以EB病毒最多见，EB病毒相关HLH存在明显的免疫学失衡和预后不良[4]；其他病毒包括人疱疹病毒6型[5]、巨细胞病毒、腺病毒、细小病毒、水痘一带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、Q热病毒和麻疹病毒及细胞、真菌、原虫等。
2 症状和体征
fHL过程的典型表现为间断或持续发热、肝脾显著肿大和血细胞减少，不少病人伴有进行性脑和脑膜症状。热型呈波动性和迁延性，也可自行消退，少数可发生在病程的后期。肝脾肿大往往显著并呈进行性。皮疹疹型无特异性，呈一过性，常与高热并行。仅有半数可见淋巴结肿大。CNS受累多发生在病程的晚期，症状包括易激惹、前囟膨出、颈项强直、张力减低或增高和惊厥等。颅神经麻痹（第6、7对）、共济失调、偏瘫／四肢麻痹、失明和意识丧失以及非特异性颅内压增高亦有发生[6]。
肺部症状可继发于淋巴细胞和巨噬细胞的聚集，有时难于和感染鉴别。其他还有苍白、食欲减低、黄疸、浮肿和生长迟缓等非特异性症状。血小析减少时可出现紫癜和出血。中位存活期约2个月。
iAHS临床表现基本同FHL。常有淋巴结肿大，特别见于EB病毒感染。有报道73％HLH患者在确诊时存在CNS受累[7]。
3 实验室检查
fHL外周血以血小板减少和贫血最多见，血小板计数的变化可能预示疾病的活动程度。白细胞减少较轻微。高三酸甘油脂血症常见于早期伴有发热的全身性疾病。脂蛋白电泳常可发现极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白明显增高，密度脂蛋白减低。肝功异常可表现血清转氨酶增高或胆红质增高。铁蛋白升高、低钠血症和总蛋白／白蛋白比率减低亦较常见。疾病的活动期常见低纤维蛋白原血症，凝血酶原时间延长，活化部分凝血活酶时间可能延长。
脑脊液检查可见淋巴细胞增多（5~50×10-6/L），伴蛋白增高。单核细胞可见，但噬血细胞少见。有时即使有脑炎表现，脑脊液也可正常。
影象学检查，肺部X线常可见中度间质浸润。MR和CT可发现脑部病变，代表炎症或肿髓鞘。也可发现出血、萎缩和脑水肿。
iAHS实验室检查与FHL类似，但应做病毒学或其他感染因子的检测。血清铁蛋白有时可超过100000 ng/ml。
4 病理、病理生理和免疫学
hLH的主要组织学所见是在网状内皮系统里呈混合的淋巴组织细胞堆积。组织细胞呈现活化，确诊时有阳性噬血细胞者约占75％。被吞噬细胞主要为红细胞，偶见血小析和白细胞。最易受累的器官为脾、肝、淋巴结、骨髓和CNS[8]。组织学和细胞学所见均无特异性，诊断必须依赖临床和实验室结果的综合考虑。骨髓内未发现噬血细胞不能排除HLH。少数病例骨髓中可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长形如马尾或蝌蚪状，可能代表HLH的特殊类型[9]。
多数小儿FHL的早期阶段，骨髓呈中度增生，缺乏任何典型特点，噬血细胞并不常见，与临床表现的严重性不相平行。晚期可见细胞减少，易误诊为再生障碍性贫血或骨髓低增生性疾病。
脾脏呈红髓扩张伴大量单核细胞浸润，可见非常活跃的噬血细胞。淋巴结内特别在T细胞区内可见组织细胞堆积，淋巴窦受累和扩张，在T区常见噬血细胞，滤泡减少和缩小，有时缺如。多数病人淋巴结中淋巴细胞减少。
在肝门胆管区可发现大量淋巴细胞和少数组织细胞浸润，这种组织学所见类似于成人的慢性活动性肝炎，婴儿见此改变，有力地支持FHL诊断。
多数病例可见CNS外观水肿，进展型病例可见组织的软化和破坏。镜下所见脑膜有淋巴细胞和巨噬细胞浸润或广泛性组织浸润和多病灶坏死，软脑膜最常见噬血细胞增多。
hLH的免疫系统紊乱表现了T细胞功能缺陷，T细胞和单核细胞活性增强，高细胞因子血症和选择性细胞毒活性缺乏。NK细胞和T细胞细胞毒活性减低或缺乏，以FHL患儿减低明显且持续时间长，而缃发性HLH病人仅在起病时减低，晚期则恢复正常，原因可能与基因缺陷有关[10]。
高细胞因子血症是构成HLH病理生理的重要内容之一。常见有下列细胞因子增高：IL－1受体拮抗因子[11]、可溶性IL－2受体（sIL－2r）、IL－6[12]、γ干扰素（INF－γ）、肿瘤坏死因子（TNF）和新蝶呤（neopterin）。FHL的临床和实验室发现与炎症性细胞因子所诱发的生物学变化极其相似。见于FHL的高三酸甘油脂血症和脂蛋白酯酶受抑实际上是脂多糖类扩发以后净化TNF的关键。骨髓的衰竭状态也很可能是由于细胞因子作用的结果。由于病人循环中INF－γ和sIL－2r也有增高，淋巴细胞也可能在病理生理中起重要作用。可以认为T淋巴细胞的调节功能减弱可能是HLH的主要原因。Kaneko等[13]对9例HLH做了外周血核型检查，其中6例有异常克隆细胞的病人均因病情进展而死亡，提示本病包括恶性因素。
5 诊断和鉴别诊断
由于缺乏特异性实验室诊断方法，诊断HLH有时非常困难[2]，因而误诊和漏诊者多。有人估计约一半FHL病人未能确诊。为方便诊断，特建立以上指导原则。
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（1）临床标准
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×发热
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×脾肿大
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（2）实验室标准
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×血细胞减少（外周血2系或3系减少）
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血红蛋白＜90g/L
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血小板＜100×109/L
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中性粒细胞＜1.0×109/L
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×高三酸甘油酯血症和／或低纤维蛋白原血症（禁食后三酸甘油脂）≥
2.0mmo/L或≥相应年龄正常值的3SD），纤维蛋白原≤1.5g／L或≤3SD）
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（3）组织学标准
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×骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现
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hLH的诊断需要满足上述5条标准，发热、血细胞减少（2系以上）、脾肿大、高三酸甘油脂血症和／或低纤维蛋白原血症以及出现噬血细胞。血清铁蛋白和乳酸脱氢酶增高也提示HLH诊断[14]。FHL的诊断尚需依赖阳性家族史或近新婚配。应当指出，有些病例的表现与上述标准并非完全一致，一些不典型的表现可能反映出本病的多基因缺陷。新生儿起病或以脑膜受累为主者发热可不明显，血细胞减少、高三酸甘油脂血症以及低纤维蛋白原血症也往往与内脏受累的程度有关。起病时脾大常不显著。此外，起病时并非总能找到噬血细胞。连续做骨髓检查可能有助于诊断。也可考虑从其他器官获得标本，应用细针对脾脏抽吸活检常能找到噬血细胞；肝脏的组织学所见如类似于慢性持续性肝炎亦支持HLH的诊断。脑脊液中如见单个核细胞增多亦支持HLH。所有病人均应在起病时和骨髓移植前进行NK细胞活性检查。
hLH应与多处疾病进行鉴别。但最为棘手的是原发性和继发性的鉴别。虽然病毒感染常见于VAHS，但也可见于FHL的起病阶段。因此，病毒感染的存在并不能只考虑VAHS。此外FHL属隐性遗传，家族史阴性也不能排除本病。
发病年龄小于1~2岁提示FHL的可能性大。如年龄＞8岁，则提示可能有其它原发病，2~8岁起病者，须依赖上述诊断标准审慎考虑。对继发性HLH检查其血清细胞因子类型、EBV染色体组和史隆性确定可能有助于诊断[15]，如诊断仍难以确定，可考虑按FHL治疗。
此外，继发性HLH还见于某些恶性疾病，称为MAHS，年长儿发病时更应与此病鉴别。小儿ALL和纵膈精原细胞瘤合并噬血细胞综合症并非少见。还有淋巴瘤相关性噬血细胞综合症（LAHS）特别是EB病毒相关性LAHS有时会误诊为VAHS，临床应予注意。
6 治疗和预后
（1）FHL的治疗，应用长春花碱加皮质激素疗效较好。鬼臼乙叉甙（VP－16）或鬼臼噻酚甙（VM－2）加皮质激素可取得长期缓解。一种包括VP16·地塞米松（Dex）·鞘注甲氨蝶呤（MTX）和颅脑照射的治疗方案可取得缓解和长时存活。免疫治疗最近被引起注意，应用环孢菌素A（CSA）对FHL有效。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）也可使病情缓解。
1994年组织细胞协会推荐出通用方案（HLH－94）用于治疗FHL。采用CSA、Dex和VP16相结合。具体包括：在8周VP16（150mg/m2）和Dex(10mg/m2·d,3周后减量)治疗后，如有合适的供者，可进行异基因BMT；对无条件进行BMT的FHL以及非家族性HLH难治或复发病例，均继续应用VP16、Dex和CSA（6mg/kg·d口服），疗程1年，由于Dex可穿透血脑屏障，故对有CNS受累的病人，应首选包括Dex在内的全身治疗并鞘注MTX。有时在缺乏任何特异性标志的情况下，如临床充分怀疑FHL，也可开始治疗以避免病情进展和不可逆的功能损害。
在病情稳定状态下进行异基因BMT是FHL的选择性治疗方法[16－19]。接受HLA匹配同胞骨髓的BMT最为有效。常用预处理方案包括VP16、马利兰和环磷酰胺。接受无关供者的骨髓移植应去除供者的T细胞。已观察到部分植入也可取得长期缓解。病人体内存在少量的供者细胞即可防止HLH复发。BMT排斥后仍可使病人维持18个月以上的临床缓解。
（2）非家族性HLH的治疗：也可采用HLH－94方案。目的在于抑制淋巴细胞和巨噬细胞的活化。如在开始治疗8周后完全治愈，可终止治疗。如存在病毒感染应采用抗病毒治疗。对在免疫抑制治疗下出现的HLH，应终止原治疗。以前对VAHS曾主张避免化疗，但最近发现，病人存在病毒感染并不能除FHL。很多EB病毒感染相关性病例仅在使用化疗后才使病情得到控制，故对未证实为家族性疾病的HLH，不管有无病毒感染均应进行化疗。应用皮质激素和鬼臼类毒素，可使存活期明显延长[20]。Janka等[3]报道，82例HLH，经免疫化疗后4年的无病存活率为57.2％，其中＜2岁的小年龄组预后略差。对NK细胞活性减低或缺乏的病人应进行BMT治疗。
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