中药致皮肤不良反应及其原因分析

中药的应用有着几千年的悠久，各种中药及其制剂广泛应用于临床。中药因其自身的特点和优势，在防病治病过程中起着相当重要的作用，在传统的认识中，认为中药是纯天然物质，作用温和，无毒副作用，因而备受人们喜爱，忽视了中药的不良反应，这是对中药认识上的误区。俗话说“是药三分毒”，中药亦不例外。目前随着技术的，临床药理研究的深入，中药的给药途径及其剂型较传统都发生了大变化，中西药合用不断增多，中药的不良反应也经常见于各种专业杂志，且有逐年增加的趋势。在中药不良反应中，又以引起皮肤不良反应最为常见，笔者对中药致皮肤不良反应（毒性反应、过敏反应）的现状结合临证所见加以，以期能重视中药不良反应的监测，加强中药安全性的研究。
   
    1  外用中药及其制剂的不良反应
   
    1.1  致病中药及其制剂  外用所致发病的中药品种复杂，大致可分为单味药物、多味药物和外用制剂3类。外用制剂可分为自制、制剂和成药，而成药又分外用贴剂和外用擦剂。根据所收录的资料，致不良反应的中药及其剂型有90余种，见表1。
   
          表1  外用所致皮肤不良反应的各类中药、制剂及其构成   

    1.2  发病类型  在477例患者中，临床诊断均以症状体征或病情发展为依据。按照《临床皮肤病学》（赵辨主编）整理归类。除过敏性休克外，多数过敏反应均以皮肤损害为主，经概率法分析，发病率依次为接触性皮炎、荨麻疹、过敏性休克、剥脱性皮炎、重症多型红斑、植物日光性皮炎，见表2。
   
    1.3  发病类型与外用中药及其制剂的关系  498例患者中，以皮肤损害为主者485例，占总发病数的97.38%，绝大部分为接触性皮炎，共469例。斑蝥制剂外用所致者5例，并出现肾脏损害，其中2例出现肾衰、休克、死亡；鸦胆子制剂外用所致者2例，2例都出现过敏性休克；非皮肤损害仅有过敏性休克者13例，2.61%。在引起接触性皮炎的药物中外用制剂者最多，共407例，明显多于新鲜单味或多味药物外用者（P＜0.01）；而单味或多味药物的生药、煎液及浸出液外用致病则明显少于直接接触外用者（P＜0.01）。外用制剂中与白酒、酒精和醋等辅料合用的自制制剂发病的有276例，明显多于复方成药及自制膏霜致病者（P＜0.?01），但前者几乎均为引起原发刺激性接触性皮炎，而后者变应性接触性皮炎居多（P＜0.01），见表3。
   
                      表2  发病例数及其构成   

             表3  各类型发病与外用中药及其制剂的关系   

    1.4  外用中药及其制剂引起不良反应的原因分析  致病中药制剂中以白酒、酒精或醋等辅料合用的自制制剂最多，其他依次为复方成药制剂、膏霜自制制剂、新鲜中药、单味、多味中药煎液、浸出液或粉剂。从以上分析表明，其致病因素可能有以下几个方面：（1）传统中药外用虽会出现不良反应，但加入辅料或者制成复方成药后，加大了致病率，可见中药及其制剂致病与辅料和剂型密切相关，尤其是在与酒、酒精和醋等辅料合用时，几乎均会引起原发刺激性皮炎，这与白酒、酒精和醋等辅料带有较强刺激性有关。有实验表明在五虎丹与75%酒精调用所致的接触性皮炎中，与酒精合用是致病的主要原因之一。外用自制膏霜发病明显少于其他制剂，这可能与膏霜制剂的基质安全性相对较高有关。（2）由中药造成皮肤的不良反应，以毒性反应及变态反应较为常见，绝大多数单味中药都含有多种不同的化学成分，其中不含刺激性的物质。新鲜中药直接外用引起的接触性皮炎又明显多于单味或多味药物的煎液、浸出液或粉剂，且其中原发刺激性皮炎明显多于变应性接触性皮炎，说明毒性反应在中药外用引起的皮肤不良反应中占有重要地位，可能是因为新鲜药物中含有刺激性物质的浓度较高，而药物的煎煮、加工炮制既能降低药物的刺激性，又可破坏部分抗原成分，并使刺激物或抗原的浓度大大降低。（3）药物本身的因素也必须重视，毒性较强的药物可造成重要脏器的损害、过敏性休克、甚至死亡，如斑蝥及鸦胆子制剂。（4）外用复方成药由于药物、剂型、辅料和使用方法等情况较复杂，要确定致病因素存在很大困难，不仅如此，其他制剂和药物也存在难以确定致病药物或药物致病成分的情况，即使是同一株药物，不同的部位也有不同的药用价值，产地不同、采摘季节不同、炮制方法不同、储存时间不同等都能改变中药的药用成分。此外药材中附着的有害物质、粉尘、虫害等均会在药物的接触和使用中造成危害。
   
    2  内服中药及其制剂的不良反应
   
    致病中药、中成药及发病类型：致病中药品种繁多，有植物类、动物类、矿物类、菌藻类，按剂型可分为单味、复方及中成药，收录致病中药及中成药制剂有59种，其致病后的临床表现较外用制剂更多样化，见表4、表5。
    
                      表4  内服中药致皮肤不良反应   

          表5  中成药致皮肤不良反应   

    3  中药注射剂致不良反应
   
    致病中药注射剂及发病类型：中药注射剂在临床上所产生的不良反应日趋增多，仅次于抗生素，在不良反应中又以变态反应最为普遍。见表6。
    
                      表6  致病中药注射剂及发病类型   

    4  内服中药、中成药、中药注射剂引起不良反应的原因分析
   
    目前，中药、中药制剂，特别是中药注射剂引起的变态反应较为普遍，中药种类繁多，成分复杂，可致机体过敏物质很多。一般分为完全抗原和半抗原两种，完全抗原多为大分子物质，如动物蛋白、多肽等，进入人体内能直接使人体致敏；半抗原为小分子化学物质，而大多数中药为低分子量化合物，进入人体后必须先与某些大分子物质如蛋白质等作为载体相结合，才能形成半抗原—载体复合物，引起机体对该种药物的特异性免疫反应。中药及其制剂引起的不良反应与化学药物或生物制剂所引起的不良反应完全相似，均属抗原—抗体反应或抗原—淋巴细胞反应，与用药量的大小无关。引起不良反应的原因可归纳为以下几方面。
   
    4.1  病人的个体差异  有些过敏体质的人，能对很多抗原物质产生过敏。年龄、性别等因素对不良反应的发生有一定的影响，有的不良反应在小儿和老年人中较常见。如复方丹参注射液所致变态反应与性别有关，男女之间差异有显著性，这可能与女性对复方丹参注射液致敏原的敏感性较高有关（待研究）。特异性遗传特性，与药物不良反应的发生也有关系，有人统计52例用穿心莲、蚯蚓、柴胡、云南白药等药物致药疹的患儿中，有38例患儿的父母单方或双方有药物过敏史，17例父母有药疹史。根据国内外的有关统计资料，老年人常常是药害（drug misadrentures)的主要受害人群，由于老年人各器官功能的减退，尤其是肝脏血流量减少，肝脏微粒体的药物氧化酶活力下降，药物经过肝脏时代谢能力低，使得血液中药物浓度会有不同程度的增高，而引起不良反应。肾脏是人体最重要的排泄药物的器官，老年人较年轻人肾功能大约降低46%左右，肾小球滤过率和肾小管的分泌、重吸收率均下降，使老年人药物代谢动力学水平呈降低情况，药物清除半衰期延长，机体组织及血液中药物浓度会有不同水平的增高，因而容易产生不良反应。《药典》规定：60岁以上用药量应为通常成人的50%。中药也应如此，特别是苦寒药、泻下药、解表发汗药、活血化瘀药，具有毒性的药物应用时更应注意其用药剂量，药典中对黄连、龙胆草的定量为3g以内，解表中药不超出10g，泻下药不超过3～6g，2000年版《中国药典》一部和1994年版《浙江省中药炮制规范》中，对中药的每日量都有规定：如制半夏3～9g，苍耳子3～9g，蜈蚣3～5g，吴萸1.5～3g，川楝子4.5～1g，重楼3～9g，刺蒺藜6～9g，蛇床子3～9g，全虫3～６g，水蛭1.5～3g。对特殊的28种药品，如砒霜、生草乌、生附子、洋金花、生甘遂、生半夏、生南星、生狼毒、水银、轻粉、红粉等，需要严格按要求用量，否则一旦出现不良反应，就无法解释，会被示为知法犯法。
   
    4.2  药物因素
   
    4.2.1  中药注射剂达不到质量要求  注射剂的致敏与其有效成分提取的纯度有关，若注射剂不纯，或加入的其他赋形剂含量过高，则可增加致敏率。在中药材中，鞣质是致敏的主要因素，鞣质是一种多元酚化合物，从平均分子量（一般＞1000)及结构看，进入机体后极有可能作为半抗原与血浆蛋白的氨基结合成更大分子的复合物，引起机体的变态反应。同一中药制剂由于生产厂家不同，制剂工艺不同，产品的质量标准也不一致，有试验表明：不同厂家的复方丹参注射液与同种输液配伍，其体外溶血率差异具有显著性，含鞣质的复方丹参注射液在一定浓度下均能使血浆蛋白产生沉淀，使红细胞变性、变形或破裂呈絮状沉淀，而经提纯的不含鞣质的注射液制品则无上述反应。
   
    4.2.2  中药的本身成分所致  蛋白质（尤其是大分子）进入体内，可刺激机体产生相应的抗体，如清开灵注射液中，牛黄、水牛角最有可能成为抗原或半抗原物质而造成过敏反应。丹参的有效成分丹参素、咖啡酸的衍生物聚合或酯化为甲苯二羟基化合物，其结构与鞣质相似，对蛋白质也有不同程度的结合作用，因此也可能是致敏原因。
   
    4.2.3  中药材品种来源复杂  中药品种复杂，一药多物是影响安全有效地使用中药的一个特殊问题。由于原因，一种中药常有多种基源，药物基源品种不同，所含化学成分、生物活性及毒性等也会有差异，如同一味中药“木通”有“川木通”和“关木通”之分，川木通生产生于四川、贵州等地，毒副作用小，关木通产于东北三省，内含马兜铃酸A、B、D及其衍生物，用量在6g以上就可能引起肾损伤，临床上有10g以上关木通内服造成急性肾衰、紫癜性肾炎等的报道。
   
    4.2.4  随意加大剂量  中药剂量的确定多依据传统经验，对药物成分的各种性质、体内代谢过程、量效关系、极量、中毒量等研究工作滞后，加之临床上随意加大剂量，若剂量过大，生理活性强烈，超出机体的承受极限，必然产生毒副反应。
   
    4.2.5  不合理的中西药配伍  中药注射剂与输液或其他中药、西药注射液混合后，可改变其有效成分，或使杂质析出，或改变不溶性微粒的含量，因此临床上如不注意配伍禁忌，就会增加中药注射剂不良反应的发生率。这种不良反应一是微粒含量增加，二是溶血引起。如茵栀黄注射液与葡萄糖氯化钠（GNS）注射液或者0.9%氯化钠（NS）配伍时，黄芩苷的含量下降，微粒增加，故不宜配伍；黄芪注射液与葡萄糖氯化钠或 0.9%氯化钠配伍较稳定，与5%、10%葡萄糖配伍时，稳定性下降，故宜2h内滴完；双黄连粉针剂，不宜与含钾的复方葡萄糖液配伍；复方丹参注射液与不同液体配伍时其体外溶血率也不同，比较合理、稳定的是10%葡萄糖注射液。中药注射剂作为输液时如过度稀释也可影响助溶剂或稳定剂而改变药物溶解度，导致分解或沉淀，从而增加了不良反应的发生率。有人对中药注射液在输液中的不溶性微粒进行了观察，中药针剂配伍后，不同粒径的微粒有倍增现象；配伍0.9%NS注射液后，微粒数明显小于配伍GS的微粒数，除受中药本身成分复杂的影响外，GS本身的分子量大于NS也有关。因此建议临床配伍时应以0.9%NS为主，若需要和GS配伍，则以5%的GS为好。中药制剂一般禁与西药配伍，也不主张两种以上的中药制剂配伍。
   
    4.2.6   中药辅料、添加剂等  中药及其制剂成为致敏原，除药物本身成分外，其制剂中的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂及在进行化学合成中产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等所形成的杂质，均能成为过敏原物质而致机体过敏，从而诱发各类型的超敏反应。
   
    4.3  其他因素  引起变态反应，除药物自身因素外，还应考虑到有的药物细菌大量生长而造成，如饮片或中成药中大量真菌、杂菌、螨的滋生，也是致敏原因。