原发性甲状腺淋巴瘤的诊断和治疗
作者：李小毅， 钟定荣，高维生，刘跃武，夏 宇，段明辉
【摘要】 目的 探讨原发性甲状腺淋巴瘤的诊断和原则。方法 回顾分析、12例原发性甲状腺淋巴瘤的临床、病理特点和治疗、预后情况。结果 12例中女7例，男5例，平均年龄60岁，平均病程11个月； 8例甲状腺蛋白抗体和（或）微粒体抗体升高；病理证实黏膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤（MALT型）3例，黏膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤伴大细胞转化型（MALT伴大细胞转化型）4例，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL型）5例，10例伴有慢性淋巴细胞甲状腺炎或桥本氏甲状腺炎；ⅠE期5例，ⅡE期2例，ⅢE 1例，ⅣE期4例。1例行手术切取活检术，11例行甲状腺腺体切除术，2例同时行气管造口术；10例术后明确行CHOP方案化疗等治疗。12例平均随诊31个月，1例ⅢE DLBCL型、1例ⅣE MALT伴大细胞转化型死亡，10例平均存活36个月。结论 对于老年、有慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本氏甲状腺炎的病例，应积极处理其迅速出现的甲状腺结节或甲状腺肿大的情况；对于原发性甲状腺淋巴瘤，手术主要起明确诊断的作用，放化疗是其主要的治疗手段；MALT型、Ⅰ～Ⅱ期病例预后较好。
【关键词】 淋巴瘤；甲状腺；原发性
【Abstract】 Objective To discuss the principles of diagnosis and treatment of primary thyroid lymphoma(PTL).Methods The clinical data，including clinicopathologic features，treatment and prognosis of 12 PTL patients were reviewed.Results The patients included 7 women and 5 men，with an average age of 60 years and symptoms duration of 11 months. The level of serum TGAb and TPOAb increased in 8 cases. Histopathology of the 12 patients determined 3 different subtypes：3 had B-cell lymphoma of mucosal-associated lymphoid tissue(MALT)，5 diffuse large B cell lymphoma(DLBCL)，4 had DLBCL with MALT lymphoma. Hashimoto’s disease or chronic lymphocytic thyroiditis were found in 10 cases. 5 cases were stage ⅠE，2 stage ⅡE，1 stage ⅢE， 4 cases were stage ⅣE. 1 patient had incisional thyroid biopsy，11 patients had thyroidectomy with 2 having tracheostomy. 10 patients received chemotherapy after surgery，in which 6 cases were treated with combined-modality approaches. The median follow-up for 12 cases was 31 months，10 were alive with median survival of 36 months. One patient with DLBCL stage ⅢE and one DLBCL with MALT lymphoma stage ⅣE died.Conclusion Symptoms of rapid thyroid enlargment or nodule in old patients with chronic lymphocytic thyroiditis or Hashimoto’s disease should be emphasized. Surgery mainly plays a role of providing an adequate diagnostic biopsy for PTL. Chemotherapy and radiotherapy are the standard treatments for PTL. Patients with MALT lymphoma or stageⅠ～Ⅱ have a good prognosis.
【Key words】 lymphoma； thyroid； primary
甲状腺淋巴瘤是一种很少见疾病，约占甲状腺恶性肿瘤的1%～5%［1～3］，占全部淋巴瘤的1%～2.5%［4］。国内多为散发病例的报道，共约100例（根据1978～2004年生物医学数据库检索的结果）。由于病例不多，且对于原发性甲状腺恶性淋巴瘤（primary thyroid lymphoma， PTL）的定义、病理分型、分期等始终存在分歧［ 1～3， 5］，导致罕有大宗的、在统一标准指导下进行诊断、治疗以及长期随访病例的总结、报道［1］。随着临床中此类病例不断增多，如何较好地诊治PTL病人，尤其对于外科医生来讲，如何认识和运用外科手段来诊治PTL病人是一个很重要的问题。为此，查阅本院1984年1月～2004年12月的病例档案，分析自1998年以来共收治的12例PTL，并结合近期文献对其的诊断、治疗进行总结。
1 对象与方法
1.1 研究对象 12例PTL均经病理证实，占同期甲状腺疾病住院病例的0.18%(12/6518)，占同期甲状腺恶性肿瘤的1.9%(12/638)，占同期淋巴瘤的1.0%(12/1181)。其中女7例，男5例，女：男＝1.4：1，年龄39～77岁，平均59.6±13.5岁。
1.2 临床情况 术前病程1周～60个月，平均11.27±16.98个月，其中3例病程大于18个月，8例病程小于10个月（平均3.69±3.00个月）。1例首发症状为声音嘶哑，1例表现为副肿瘤综合征，其余均表现为甲状腺肿或结节。5例（5/10）甲状腺肿或结节在3周～3个月中迅速增大；声音嘶哑4例（3例经声带检查证实）；6例出现憋气的症状（气管相示气管受压移位、变窄）；2例有吞咽困难的表现（1例食道造影示食管受压）。查体甲状腺质地多为韧或硬，3例达Ⅲ度肿大。
1.3 辅助检查 B超显示6例为腺体双侧或单叶增大，回声减低、欠均，1例伴散在钙化，其中4例行CT检查亦表现为腺体肿大，密度减低或均匀（CT值约50～90），3例行核素扫描示腺体增大、多发凉或冷结节； 4例B超提示在甲状腺炎表现的基础上出现腺体内低回声结节，回声可不均匀、呈蜂窝状改变，形态可欠规整，其中1例行CT检查未见异常，2例行核素扫描示冷或凉结节。2例经CT检查发现腺体弥漫增大，其中1例行核素检查亦表现为腺体明显增大、腺体内放射性分布欠均匀。 10例行LDH检查5例升高。10例行甲状腺功能检查，5例为甲减（1例FT4略低，其余均为TSH明显升高），其球蛋白抗体（TGAb）、微粒体抗体（TPOAb）均明显高于正常（4例超过正常值2倍至数十倍）；5例甲状腺功能正常，其中4例行TGAb、TPOAb检查，3例升高（1例超过正常值十余倍）。
1.4 病理检查及分期情况 2例行术前穿刺活检，分别报告为“少量淋巴细胞”、“少许坏死的瘤组织及淋巴组织”。11例行12次术中冰冻病理检查：1次肯定诊断淋巴瘤，7次怀疑淋巴瘤，2次诊断为“分化差的癌”，1次报告“见恶性肿瘤细胞浸润”，1次报告“坏死、炎症”。12例术后病理均由一位有经验的病理科医生按统一标准［1，6］重新审核，并行基因重排检查：12例均为B细胞来源非霍奇金淋巴瘤，其中11例IgH、IgK均为（+）；黏膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤（MALT型）3例，黏膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤伴大细胞转化型（MALT伴大细胞转化型）4例，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）5例；10例伴有慢性淋巴细胞甲状腺炎或桥本氏甲状腺炎（详见表1）。10例病人有明确的术后胸或腹部CT、胃肠道造影检查、骨髓穿刺检查等结果。根据临床、病理结果，按照Musshoff’s改良的Ann Arbor 结外淋巴瘤分期方案，PTL分期定义如下：ⅠE 期伴有或不伴有扩散到甲状腺周软组织，ⅡE 期累及纵隔同侧淋巴结，ⅢE 期累及纵隔两侧和(或)脾，ⅣE 期播撒到其他结外部位。12例病人中Ⅰ～Ⅱ期7例，Ⅲ～Ⅳ期5例。
2 结果
2.1 治疗结果 12例病人均行手术，3例行2次手术：1例行2次切取活检，1例行双侧腺叶部分切除术后病理报告为“可能为桥本氏病并大片坏死”，而再次行切取活检，1例在外院行单侧腺叶全切后3年，因发现对侧腺叶结节而再次行腺叶切除术。12例病人中1例术后治疗在外院进行，1例未接受任何治疗，10例予CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）治疗2～7个疗程；10例中，3例同时给予α-干扰素治疗（300万u，皮下注射，Qod），其中1例先行BCOP方案（博莱霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松）5个疗程、COP方案（环磷酰胺、长春新碱、强的松）1个疗程；2例同时给予美罗华治疗（375mg/m2静脉滴），其中1例行自体干细胞移植，1例同时给予MTX 10mg鞘注3次；1例同时给予ABVD方案（阿霉素、博莱霉素、长春花碱、达卡巴嗪）1个疗程，并予MTX 10mg及赛德萨 50mg交替鞘注2次/周共6周（此例另给予T1～T12段脊髓放疗11.2Gy/次共7次，全脑及C1～C6段脊髓放疗1.6Gy 1次）。
2.2 随访结果 12例术后均得到随诊，随诊期4～76个月，平均31.08±15.56个月。其中2例死于肿瘤播撒，10例存活，平均存活35.90±26.31个月（详见表1）。
表1 12例术后随访结果
注：病变局限否：根据影像及术中情况综合判定甲状腺病变是否局限在腺体内；手术切尽否：甲状腺病变是否完全切除；腺叶切除：腺体部分或大部切除；MALT型：黏膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤；DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤；慢甲炎：慢性淋巴细胞性甲状腺炎；C：化疗；R：放疗；I：免疫治疗；T：自体干细胞移植。
3 讨论
原发性甲状腺淋巴瘤（PTL）是指以甲状腺肿瘤为首发表现的淋巴瘤，既往有淋巴瘤病史的病例不包括在内［1］ 。根据这一定义，本组包含了Ⅰ～Ⅳ期的全部病例，占我院同期甲状腺恶性肿瘤、淋巴瘤的1.9%、1.0%，与国外报道类似［1～3］。但也有学者仅将Ⅰ～Ⅱ期甲状腺淋巴瘤划归为原发性甲状腺淋巴瘤［2，3］。不论怎样，PTL是一种少见的疾病，累计国外较大宗病例约近800例（Ⅰ～Ⅱ期），20世纪90年代以后报道的病例占80%［7］。本组12例是我院20年中积累的病例，但实际均是在1998年后出现的，这一方面可能与对疾病认识、诊断水平的提高有关，另一方面是否与其发病率增高有关尚待证实。
PTL的病因尚不清楚，病理分类仍存争议，但PTL合并桥本氏病或慢性淋巴细胞性甲状腺炎是肯定、常见的现象，发生率约为25%～93%［1， 3］。尤其在黏膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤中，可能由于抗原的长期、慢性刺激导致B细胞克隆增生而发生淋巴瘤［ 5， 6， 8］。有学者认为所有PTL均是在淋巴细胞性甲状腺炎时发生的、有不同分型的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤［1］。但另有学者认为PTL是一种异质性疾病［5， 8］，DLBCL为最常见的类型（包括MALT伴大细胞转化者），MALT型次之，两者约占70%以上，其它类型包括滤泡型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、T细胞型淋巴瘤等［5， 6， 8］。MALT型、滤泡型淋巴瘤恶性度低，DLBCL（包括MALT伴大细胞转化者）恶性度高［8］。本组中10例经病理诊断证实有慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本氏病（7例查TGAb、TPOAb，均有一项或两项升高），1例未见到甲状腺组织者其TGAb、TPOAb均显著高于正常值（超出可检测范围），两者共占91.7%；1例TGAb、TPOAb正常，病理报告为正常甲状腺组织。12例均为B细胞来源淋巴瘤，DLBCL（包括MALT伴大细胞转化者）9例，MALT型 3例。由上可见，本组病例亦不支持PTL均是在淋巴细胞性甲状腺炎时发生的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的观点，并且不同病理类型者的预后存在差异，若将其全部归为一类可能会造成临床、预后判断的偏差。
PTL好发于老年、女性，病程多较短，表现为甲状腺肿或甲状腺结节，容易产生局部压迫、喉返神经受侵的症状［1，2，5～7，9］。本组病例平均年龄60岁，女性占58%，多数病程小于10个月，平均3.7个月，1/3的病例出现声音嘶哑，1/2的病例出现气管受压的表现，均符合以上特点。虽然PTL在影像学检查（B超、CT、MRI）、核素扫描等方面无特异表现，但是B超提示甲状腺炎基础上的单发低回声结节仍应该引起高度重视［7］。笔者将本组病例B超表现归纳为弥漫型和局限型两类。前者B超表现为双侧或单叶腺体增大，回声减低、欠均，核素多提示腺体增大、多发凉或冷结节；后者B超表现相对特异，为炎症腺体内边界清楚的低回声结节，回声可不均匀、呈蜂窝状改变。CT、MRI在诊断PTL时并无特别的帮助，但在确定局部病变的范围、协助分期时是有意义的［3， 7］。
对于怀疑PTL的病例如何安排下一步的诊治是值得考虑的问题。虽然细针穿刺活检较简单、易行，但多数PTL合并淋巴细胞性甲状腺炎，给诊断带来了相当的困难。很多情况下细针穿刺活检的诊断仅能够起提示作用，因此手术（活检）应该是较好的选择［3， 9］。虽然术中冰冻对甲状腺疾病的诊断有重要价值，但是在PTL时术中冰冻仍时有错误，本组病例即是如此。因此术中手术方式的确定也往往有困难。若在术前外科医生对诊断有所预料，再综合冰冻病理结果，则有利于术中手术方式的确定。PTL是一个局部病变，也可以是一个全身病变，扩大的手术切除并不能提高生存率，因此，手术主要目的是协助明确诊断，术式应以切取活检为主［2，3，7］，有明显呼吸困难、气道受压梗阻者应同时解除压迫，必要时应行气管切开。我们也赞成这样的观点，尤其对于高度怀疑PTL、且甲状腺病变巨大、广泛的病例，应避免扩大手术带来的并发症。手术活检时应注意切取标本的部位和大小，避免病理的假阴性结果。本组2例病人因第一次病理阴性结果而行了第二次手术活检。由于病变局限在腺体内者，往往是恶性度低、Ⅰ～Ⅱ期病例，手术不仅较易而且多可以彻底切除局部病变，其结果或可以有利于放疗对局部病变的控制，或可以完全控制局部病变，因此对这一类病例可以采取彻底切除病变的手术方式［2， 3］。
全身化疗及局部放疗是诊断明确的PTL的主要治疗手段［3， 7］。根据不同的分期、分型采取化疗和（或）放疗，能较好地控制全身及局部病变，减少复发。经典、有效的化疗方案为CHOP方案。整个颈部、锁骨上窝、上纵隔的放疗对控制局部病变的有效率可达85%［7］。甲状腺MALT淋巴瘤常为局部病变，因此单纯局部治疗能取得较好的效果，单独局部放疗的5年生存率可达90%［3， 7］。本组1例ⅠEA期MALT型淋巴瘤病例，在手术完全切除病变后未经其它任何治疗无瘤生存54个月。故对此类病例，可仅行局部治疗后密切随诊。
由于各种原因，PTL的5年生存率差别很大，为35%～79%［1］。影响其预后的因素尚有争论，肿瘤的分期、病理类型、肿瘤生长迅速、血管侵犯、病变超出甲状腺等被认为与预后有关［1］，但也有认为Ⅰ、Ⅱ期病例间最终预后无差别［3］。本组12例中3例是MALT型，均为Ⅰ期，5例 Ⅲ期以上病例均为DLBCL；全部7例Ⅰ～Ⅱ期病例（3例MALT型，4例DLBCL），无论手术是否切尽病变，经术后综合治疗后，均取得了较好的治疗效果，病人无瘤生存期长。
综上所述，对于老年病人、短期内表现为明显肿大的甲状腺或甲状腺结节，同时甲状腺抗体增高、B超提示甲状腺弥漫或局限性低回声病变，应考虑到PTL的可能性；另外，由于慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本氏甲状腺炎的病例较普通人群PTL的发病率高40～80倍［10］，因此对于这类甲状腺炎的病例，应积极处理其出现的甲状腺结节或甲状腺肿大的情况。手术活检可协助确诊，对于局限性病变可行手术彻底切除病变；对于诊断明确的病例，放化疗是其主要的治疗手段。
【】
1 Derringer GA， Thompson LD， Frommelt RA， et al. Malignant lymphoma of the thyroid gland： a clinicopathologic study of 108 cases. Am J Surg Pathol， 2000， 24：623-639.
2 Belal AA， Allam A， Kandil A， et al. Primary thyroid lymphoma： a retrospective analysis of prognostic factors and treatment outcome for localized intermediate and high grade lymphoma. Am J Clin Oncol， 2001， 24：299-305.
3 Stephen M，Ansell SM， Grant CS，et al. Primary thyroid lymphoma. Semin Oncol， 1999， 26：316-323.
4 Freeman C， Berg J， Culter S. Occurrence and prognosis of extranodal lymphoma. Pathologic project 1982 National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin’s lymphomas. Summary and description of a Working Formulation for a clinical usage. Cancer， 1997， 49：2112-2135.
5 Thieblemont C， Mayer A， Dumontet C， et al. Primary thyroid lymphoma is a heterogeneous disease. J Clin Endocrinol Metab， 2002， 87：105-111.
6 Alfred C Feller， Diebold J. Malignant lymphoma of the thyroid gland. In： Feller AC， Diebold J， ed. Histopathology of nodal and extranodal non-Hodgkin’s lymphomas.3rd， ed. Verlag Berlin Heidelberg： Springer， 2004，289-292.
7 Meusers P， Elo B， Wittig A， et al. Diagnosis and treatment of primary malignant lymphoma of the thyroid gland. Chin-Germ J Clin Oncol， 2003， 2：219-223.
8 Su ZS， Liu BA， Liu J. The correlation of histological types and clinicopathological findings of primary thyroid lymphoma. J Leukemia Lymphoma， 2003， 12：275-277.
9 Li ZJ， Tang ZP， Hang YZ， et al. The role of surgery in the management of thyroid lymphoma. Chin J Oncol， 1999， 21：464-466.
10 Pedersen RK， Pedersen NT. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the thyroid gland： a population based study. Histopathology， 1996， 28：25-32.
