库欣综合征中地塞米松抑制试验诊断标准与诊断价值的探讨
作者：汤正义 张毅 张炜黄 李小英 王卫庆 赵咏桔 宁光
【摘要】 目的 分析库欣与类似库欣综合征病例中地塞米松抑制试验的各种诊断标准与相应的结果，探讨地塞米松抑制试验的最合适诊断标准与临床价值。方法 收集近25年有手术病理明确病因的库欣综合征病人246例，近5年临床能排除库欣综合征的类库欣病人43例，经1mg、2mg、8mg地塞米松抑制试验，用不同的诊断标准，统计分析试验结果与实际病因的准确性。结果 所有库欣综合征病人在1mg地塞米松抑制后血皮质醇大于1.8μg/dl，94.6%的病人大于5μg/dl；2mg地塞米松抑制后多种诊断标准在库欣综合征病人中均较好，其中尿游离皮质醇抑制后诊断标准应调整为对照值的50%并在正常范围内；小剂量地塞米松抑制试验对类库欣情况鉴别均较差；8mg地塞米松试验能抑制的病人基本可诊断为库欣病(准确性97.0%)，但有17.7%的病人不抑制，其他病因的库欣综合征基本不抑制(准确性93.4%)。结论 地塞米松抑制试验结果与库欣综合征临床检查结果有较好的一致性；该试验对临床不典型情况准确性较差，但结合其他指标，仍有较好的价值。
【关键词】 库欣综合征 地塞米松抑制试验 垂体肾上腺轴
The standards and clinical value of dexamethasone suppression tests
【Abstract】 Objective The results of dexamethasone suppression tests acquired with several kinds of diagnostic standards were analyzed to find the clinical value and most suitable diagnostic standards.Methods 246 patients with Cushing’s syndrome confirmed by pathological diagnosis were collected in the past 25 years， and 43 patients with some situations needed to differentiate with Cushing’s syndrome were collected in recent 5 years.Using 1mg， 2mg， and 8mg dexamethasone suppression tests in the material were distinguished with different diagnostic standards， and then compared with the pathological diagnosis.Results After suppression of 1mg dexamethasone， the plasma cortisol of all patients with Cushing’s syndrome were more than 1.8μg/dl， and 94.6% patients’more than 5μg/dl. Several kinds of diagnostic standards were good when used for 2mg dexamethasone suppression test in Cushing’s syndrome， among them， the standard for urine free cortisol after suppression should be adjusted to 50% of the contrast and the assayed data should in normal limits. Low dose dexamethasone suppression tests were not satisfied when used among the patients with some situations needed to differentiate with Cushing’s syndrome. Suppressed by 8 mg dexamethasone could direct the diagnose of Cushing’s disease (97.0%)， though 17.7% of this kind of patients could not be suppressed；it was not suppressed in other etiological diseases (93.4%)Conclusion The results of dexamethasone suppression tests were match the clinical examination. It was not satisfied when used in patients with some situations similar to Cushing’s syndrome， but had the value of reference in the differential diagnosis.
【Key words】 Cushing’s syndrome dexamethasone suppression test pituitary-adrenal gland axis
库欣综合征的诊断中，需要检查病人垂体肾上腺轴的反应性，有关这方面的临床检查很多，如ACTH测定、地塞米松抑制试验、CRH兴奋试验等，其中临床应用较多，最经典的还是地塞米松抑制试验。尽管有一些缺陷，由于它、方便，也有一定的可靠性，一般在临床上，只有激素测定与地塞米松抑制试验，并结合影像学检查不能解决问题时，才借助其它试验方法［1］。然而地塞米松抑制试验方法较多，诊断标准也不统一，近年来也未见系统全面分析与描述［2～4］，新的试验方法在研究的同时，都在不断指出该试验的不足之处［5］，使这一试验重要性的意识减弱，检查方法与诊断标准模糊。本文从近20年我中心收治的库欣综合征或疑似病例中分析、探讨地塞米松抑制试验各方法的诊断标准与相应的诊断效率，明确认识地塞米松抑制试验在库欣综合征价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料 临床试验结果最终需要可靠的诊断来判断准确性，本文收集了我中心近25年所有的有手术病理明确病因的库欣综合征病人资料，称库欣组，共246例，其中男53例，平均发病年龄28.5±13.4岁；女193例，平均发病年龄32.6±13.0岁。为避免临床资料记录与检查方法差异导致库欣病诊断差异，仅收集近5年拟诊库欣综合征病人住院检查，最终从临床能排除(临床无典型库欣症状体征，仅有一项或两项激素与临床试验异常)，并有地塞米松抑制试验结果的病例资料43例，称类库欣组，病因主要是较严重的单纯性肥胖、伴或不伴多囊卵巢综合征，其中男22例，平均年龄27.0±15.0岁；女21例，平均年龄25.9±15.0岁。
2 地塞米松试验方法与诊断标准
2.1 1mg地塞米松抑制试验 方法为午夜12点服地塞米松1mg，比较服药后次晨8点与服药前当天上午8点血皮质醇。有两种诊断标准，分别是抑制到对照的50%以下［3］与早上8点血皮质醇抑制到1.8μg/dl(50μmol/L)、5μg/dl或更低能排除柯兴综合征［2，4］。
2.2 2mg地塞米松抑制试验 方法是试验前1天留24h尿测定皮质醇，第2天上午8点检查血皮质醇后开始服药，每次7.5mg地塞米松，每天3次，服2天，服药第2天留24h尿测定皮质醇，第3天上午8点检查血皮质醇。
本试验采用血与尿游离皮质醇检查，该试验诊断标准较多：血皮质醇经2天2mg地塞米松抑制后，抑制到1.8μg/dl［2］，或抑制到对照的50%以下［3］；尿皮质醇抑制到20μg/24h［6］，或对照的50%以下［4］；或根据资料调整分析。
2.3 8mg地塞米松抑制试验 方法是以2mg地塞米松抑制试验的血尿皮质醇对照值为对照，第3天上午8点始，每次2mg地塞米松，每天4次，第4天留24h尿测定皮质醇，第5天上午8点检查血皮质醇［7］；或与2mg地塞米松抑制试验分开3天后开始，试验第1天留24h尿测游离皮质醇，第2天上午8点检查血皮质醇后开始服药，每次2mg地塞米松，每天4次，服2天，服药第2天留24h尿测定皮质醇，第3天上午8点检查血皮质醇。
除标准2天法外，8mg地塞米松抑制试验还有午夜一次抑制法［8］，方法与1mg地塞米松抑制试验类似。本试验诊断标准统一，血与尿皮质醇抑制后的结果为对照的50%以下认为是库欣病［2～4］。
2.4 统计学方法 地塞米松抑制试验根据不同的诊断标准，诊断结果与临床和手术病理结果比较，准确性，以百分率表示；各标准诊断准确性的比较，用卡方或Fisher确切P检验。
3 库欣组手术前病因诊断
综合血浆ACTH测定、8mg地塞米松抑制试验、影像学检查等常规方法，判断近5年(考虑近5年来影像学技术提高与稳定因素)73例库欣综合征病人在手术前病因诊断；将病理结果分库欣病与非库欣病，手术前判断结果比较。
4 结果
4.1 1mg地塞米松抑制试验 库欣组共111例有1mg地塞米松抑制试验记录。类库欣组有39例，以不同诊断标准统计结果见表1。以抑制后小于5μg/dl诊断，结果与以50%诊断结果比较，库欣组统计学上差异有显著性，以1.8μg/dl诊断库欣诊断没有遗漏，但假阳性率明显提高；类库欣组另两种诊断结果一致，也有较多假阳性。
表1 1mg地塞米松抑制试验不同诊断标准计算结果准确性 例(%)
库欣组：后两种标准诊断结果与以50%为标准诊断的比较，利用Fisher确切P检验， P分别为0.000和0.010。
类库欣组：50%和1.8μg/dl诊断结果比较，χ2=2.574，P=0.109；1.8μg/dl和5μg/dl诊断结果比较，χ2=3.391，P=0.066。
4.2 2mg地塞米松抑制试验 库欣组中，有119例符合血皮质醇检查对照，123例符合尿皮质醇检查对照；类库欣组33例完成临床试验，根据不同的诊断标准，统计结果见表2。结合血尿液检查诊断结果，无论用哪种诊断方法，准确性都可达到95%以上，但对类库欣病人准确性都比较差。
表2 2mg地塞米松抑制试验不同诊断标准计算结果准确性 例(%)
注：a 血皮质醇检查不同标准间比较，Fisher确切P检验，50%与1.8μg/dl和5μg/dl之间，P=0.000；尿皮质醇检查，两标准比较，χ2=14.112，P=0.000
b 血皮质醇检查不同标准间比较，50%与1.8μg/dl之间，χ2=11.278，P=0.001，50%与5μg/dl之间，χ2=7.147，P=0?007，1.8μg与5μg之间，χ2=0.545，P=0.460
c 由于利用50%为诊断标准所得准确性太差，增加抑制后尿游离皮质醇在正常范围一项，使部分不能抑制到正常范围的库欣病人结果入不抑制组，这一标准划分计划不影响类库欣组；NL：normal limits正常范围
4.3 8mg地塞米松抑制试验 库欣组中，总的8mg地塞米松抑制试验诊断结果，检查血的准确性73.4%，尿的准确性为78.9%，两者准确性均较低，且数值接近，差异无显著性，实际检查结果与准确性见表3。从表3中看8mg地塞米松能抑制的准确性较高，能被抑制的病例基本提示为库欣病；按病因分类，8mg地塞米松抑制试验结果显示库欣病中，检查尿游离皮质醇，65例病人被抑制(82.3%)，检查血皮质醇，65例病人被抑制(61.9%)；肾上腺腺瘤或异位ACTH综合征中，检查尿游离皮质醇，58例病人不被抑制(92.1%)，检查血皮质醇， 53例病人被抑制(93.4%)。
表3 8mg地塞米松抑制试验结果与准确性 例(%)
午夜一次法的8mg地塞米松抑制试验，本组病例中仅14例库欣病病人完成检查，以血皮质醇对照，有12例被抑制(85.7%)，2例未抑制。
4.4 库欣组手术前病因诊断准确性 近5年73例库欣综合征手术病人中，手术前诊断为库欣病41例(56.2%)，非库欣病32例(43.8%)；手术后病理，库欣病为39例(53?4%)，非库欣病34例(46.6%)，手术前诊断与病理结果比较，χ2=0.111，P=0.739，基本相符，实际手术前诊断正确性达97.3%。
5 讨论
完全正常人从临床上是比较容易与库欣综合征区分开的，临床实际工作主要鉴别是一些类似库欣的情况，如肥胖伴月经紊乱、多毛、皮肤出现条纹，这类病人，经过临床检查，往往由于生化与影像检查结果在正常异常之间波动，临床确定库欣综合征或排除诊断困难。由于病人病情不典型，也不严重，一些复杂或侵入性检查指征不强烈，临床常规生化与激素测定、临床试验结果的准确性与判断标准就显得十分重要。库欣综合征与类库欣病人的鉴别，单一ACTH、血尿皮质醇测定是不能确定诊断的，需要多项指标综合分析［1， 9］，这其中就包括目前在大多数临床中心仍在做的地塞米松抑制试验。
1mg地塞米松抑制试验有很多缺陷：轻度柯兴可能被抑制；类库欣情况可高达30％不抑制，出现较高的假阳性。作为筛选试验，在临床上比较重要的是相对较少遗漏，因此，1mg地塞米松抑制试验判断标准定位应该是有相当高的敏感性，这一设计必然存在较高的假阳性率。在本文类库欣病人中，采用1.8μg/dl作标准，将使一半以上的类库欣病人误以为库欣综合征，需要进行更复杂的检查，因此，以5μg/dl作标准，仅5％的库欣病人可能遗漏，但这类病人临床多不典型，定位不明确。如此在判断1mg地塞米松抑制试验结果时，可结合两个标准分析：血皮质醇小于1.8μg/dl的可基本排除库欣综合征诊断，部分在1.8～5μg/dl之间的，可结合临床进一步判断，大于5μg/dl需要进一步检查明确库欣综合征的诊断。
库欣综合征定性诊断中，最重要的有血皮质醇昼夜节律，24h尿游离皮质醇量，2mg地塞米松抑制试验结果，只有这些方法不能定性，临床仍高度怀疑，才进行其他临床试验［1］。本文结果中，无论单独以血或尿皮质醇结果判断，在库欣组，2mg地塞米松抑制试验结果基本都接近或超过90%，统计学处理，显示2mg地塞米松抑制后，以血皮质醇低于5μg/dl排除库欣综合征较好，它同时减少了一些假阳性；以24h尿游离皮质醇抑制前后比较低于50%，同时能到正常范围较好；血尿皮质醇结合观察，结果可能更满意。
无论用什么标准，2mg地塞米松抑制试验在类库欣组都有很高假阳性率，不能满足临床需求，也是该临床试验敏感性低的注意原因：中，它的敏感性只达79％，特异性只在74％，诊断准确性为71％［10］。这类库欣病人2mg地塞米松不抑制的部分原因可能是病人的血尿皮质醇大多在正常上限或稍超过正常，服地塞米松后由于体内有促皮质醇升高因素，不能象正常人一样完全抑制。在临床上，如果这类病人血皮质醇昼夜节律，24h尿游离皮质醇定量多次检查仍有问题，就可能需要其他临床试验方法［11］，如促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin， CRH)兴奋试验，地塞米松结合CRH兴奋试验。
大剂量地塞米松抑制试验结果与文献类似，对库欣综合征似病因判断较差，不能满足临床诊断需要，但如果试验结果被抑制，还是能够提示库欣病的诊断；从病因本身分析，非库欣病的库欣综合征病人，大剂量地塞米松抑制试验是不抑制的，只是库欣病检查结果有较高比例(最低17.7%)不抑制。所幸库欣病因诊断，结合影像学检查、其他临床试验结合，本文资料和文献显示是能从临床上区分绝大多数情况［1］。
库欣综合征的定性诊断方面，小剂量地塞米松抑制试验对真正的库欣病人有较好的诊断准确性，对类库欣病人，无论用什么判断标准，都有较高的假阳性率，但结合临床表现与生化、激素测定结果，还是能够排除大部分类库欣病人。一些新项目，如CRH兴奋试验由于价格等因素，尚不能在国内大规模开展，同时它本身也有一定的局限性如需要非常灵敏的激素水平测定技术［10］，也需要在类似库欣综合征的病人中大规模检验。由于库欣综合征本身的复杂性，结合临床症状体征，必要的重复检查和随访，目前对疑似库欣病人仍是明确诊断的主要方式。
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