4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及构效关系研究进展
【关键词】 药物化学；构效关系；综述；4-甲氧羰基芬太尼；合成方法；镇痛活性
Synthesis and structure-activity reactionship of 4-methoxycarbonyl fentanyl derivatives
【Abstract】 The fentanyl derivatives have powerful analgesic activity.The greatest compound is 4-methoxycarbonyl fentanyl and its analgesic activity is 10031 multiples(morphine=1).In the past several decades，people have great interest in synthesis，analgesic activity and structure-activity relationship of 4-methoxycarbonyl fentanyl derivatives.In this paper，the research progress of 4-methoxycarbonyl fentanyl derivatives was summarized.
【Key words】 medicinal chemistry; SRA; review; 4-methoxycarbonyl fentanyl; synthesis; analgesic activity
20世纪60年代初Janssen等首次报道了新型强效镇痛药芬太尼［1］，此后对该类镇痛药的研究及应用受到了极大的重视。2002年俄罗斯在莫斯科轴承厂文化宫解救人质时，就使用了芬太尼类强效镇痛性失能剂。芬太尼是著名的高效麻醉性镇痛药，具有镇痛强度高、作用迅速和持续时间短等特点。芬太尼类化合物是专一性的μ型阿片受体激动剂，早在20世纪90年代院上海药物研究所对μ型阿片受体激动剂和阿片非成瘾性强效镇痛剂做过大量的研究［2～6］，作为μ型阿片受体的芬太尼类似物近年来国外做过很多研究［7～10］。在芬太尼的3位上引入甲基或在4位上引入酯基、醚基或羰基，均能使镇痛活性大为增加［11～13］，其中3-甲基芬太尼、4-甲氧羰基芬太尼、羟甲芬太尼、卡芬太尼和舒芬太尼等即为这些结构改造系列中的代表性药物。一些4位取代的芬太尼类衍生物，如4-甲氧羰基芬太尼(图1)是镇痛活性最强的类型之一，镇痛活性为吗啡的10031倍［14，15］，本文叙述了过去关于4-甲氧羰基芬太尼类化合物的相关研究进展。
1 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成方法
在过去的几十年，合成了一系列4-甲氧羰基芬太尼类化合物，现将有代表性的合成路线列出如下。
1.1 卢志英［16］等人以1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼 如图2所示，从第二个化合物到目标化合物产率较低，Douglass F.Taber［17］等人对其进行了改进。
温素姐［18］等人以1-苯乙基4-哌啶酮为主要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼类化合物如图3。
以上两种方法均是以1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料，经过氰胺化、水解及酯化等多步反应得到各自的最终产物，二者在反应过程中起始原料相同，第一步和第二步的反应不同，从而导致最终产物也不同，但它们均为4-甲氧羰基芬太尼类化合物。
1.2 温素姐［18，19］等人以1-苯乙基-4-哌啶酮盐酸盐为主要原料合成4-甲氧羰基芬太尼类化合物的路线 如图4。
以1-苯乙基-4-哌啶酮或其盐酸盐为主要原料，经过加成、水解、酯化等多步反应得到各自的最终产物，由于二者第一步和第二步反应不同，导致最终产物也不同。但从1.1和1.2的反应来看，无论以1-苯乙基-4-哌啶酮还是1-苯乙基-4-哌啶酮的盐酸盐为起始原料，只要在第一步反应中使用氰化钾和有机胺反应都会得到类似的产物，第二步在硫酸的条件下水解得到酰胺；如果在第一步反应中使用氰化钾和无机铵反应都会得到相应的环状化合物，第二步在氢氧化钡的条件下水解，直接得到羧酸。
1.3 易毛［20］等人合成4-甲氧羰基芬太尼的路线 如图5所示。
1.4 Paul L.Feldman［21，22］等人在前人以1-苄基-4-哌啶酮为主要原料合成1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼(Scheme Ⅰ)的基础上，进行了适当的改进，使得产率提高，合成路线 如图6。
不使用1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料，易毛等人合成得到4-甲氧羰基芬太尼的卤化盐形式，Paul L.Feldman等人以1-苄基-4-哌啶酮为主要原料最终也得到1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼，可见合成4-甲氧羰基芬太尼类化合物的方法并不是唯一确定的。
2 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的镇痛活性及其构效关系
在芬太尼分子中，4位引入某些极性基团（如甲氧羰基、甲氧甲基等）均能导致镇痛活性显著提高，量子化学和X光晶体结构研究认为，这些基团引入后提高活性的主要原因是它们改变了分子的构象和活性部位的结构从而有利于与受体的结合［23～25］，因而，在4-取代基部位增加新的负电势区域，镇痛活性会增强。4-甲氧羰基芬太尼类化合物中，4位羰基是4-甲氧羰基芬太尼类化合物与阿片受体作用的一个重要活性部位［26］。在哌啶环构象限定的化合物中［27］，其构象与芬太尼晶体结构相一致，哌啶环的活性构象为椅式构象，有人认为1位与4位侧链上的两个苯基是产生强效镇痛活性的重要结构要素之一［19］，4-N-丙酰基中的乙基部位被某些基团取代后也能保持或增强镇痛活性［28］，以下分别讨论改变这三个部位取代基对镇痛活性的影响。
2.1 R1不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性
芬太尼1位伸展的苯乙基构象是药活性构象，但1-β-苯基被其他芳环替代仍能保持强效活性，被某些烃基（特别是某些取代乙烯基）替代也能保持高效镇痛活性［13］，表1列出了具有不同取代基R1的4-甲氧羰基芬太尼类化合物(图7)的ED50及其镇痛活性并与吗啡做了比较［1］，其中R1为杂环取代基时，早在20世纪90年代［29］已合成几十个化合物，其镇痛活性均比吗啡强。表1 R1不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性（略）
表1中列出的数据，是选择18～22g健康成年雌性小鼠进行药理试验，腹腔给药，用热板法测定的各化合物的镇痛活性。并用李-威氏法计算镇痛作用的半数有效剂量ED50，从表1中可以看到，哌啶环1位取代基中β位上基团的结构与性质对镇痛活性有显著影响，一系列取代烯丁基化合物显示了很强的镇痛活性。烯丁基的乙基链上引入甲基，镇痛活性略有降低，而双键上引入甲基或氯原子能保持或增强活性，1-β-苯乙基的苯环用取代乙烯基替代后，当双键与哌啶环碱性氮原子之间由相隔两个碳原子缩短到相隔一个碳原子时，镇痛活性则显著降低，从表中可以看出，含噻吩环的化合物镇痛活性增强，只含N或含N、S杂环的化合物镇痛活性均降低。
2.2 R2不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性
量子化学研究结果表明，芬太尼类衍生物中4-N-丙酰基上的羰基氧原子是分子中最重要的负电中心，可能通过电荷转移与受体相互作用，是分子产生镇痛作用的一个活性部位，并且4-N-苯基具有接受电子的作用，作用于受体上相应的部位［26，30～32］，对生物活性产生重要的影响，而4-N-苯基被环己基替代同样保持了化合物的高活性，但降低了化合物的镇痛作用。表2给出了具有不同取代基R2的4-甲氧羰基芬太尼类化合物(图8)的ED50及镇痛活性，并与吗啡做了比较。表2 R2不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性（略）
表2中列出的数据，前四组是选择18～22g健康成年雌性小鼠进行药理试验，腹腔给药，用热板法测定各化合物的镇痛活性，李-威氏法计算镇痛作用的半数有效剂量ED50，得出的［19］，后六组采用(200±5)g雄性大鼠进行药理试验，采用Janssen等人使用的静脉注射试验方法，并采用Finney 的方法计算出来ED50值和95%的置信限［33］，可以看出，进行不同的药理试验得到的镇痛活性是不同的，但4-N-苯基被其他基团取代后，镇痛活性均降低了。
2.3 R3不同的芬太尼类化合物剂ED50和镇痛活性
芬太尼类化合物中，4-N-酰基的存在对产生强效镇痛活性有重要的作用，为进一步探讨这类化合物与受体结合时4-N-酰基的作用，表3给出了具有不同取代基R3的4-甲氧羰基芬太尼类化合物(图9)的ED50及镇痛活性，并且与吗啡做了比较［16］。表3 R3不同的芬太尼类化合物的ED50和镇痛活性略）
表3列出的数据，选用18～22g健康成年雌性小鼠进行药理试验，腹腔给药，用热板法测定各化合物的镇痛活性，并用李-威氏法计算镇痛作用的半数有效剂量ED50，大部分表现出很强的镇痛活性，用丙烯酰基或环丙甲酰基替代丙酰基，化合物活性略有增强。环丙甲酰基衍生物的活性也高于相应的异丁酰基化合物，丙酰基的α氢原子被一氟取代，活性增强，而被一氯取代则活性降低，丙酰基被电子等排的甲氧羰基替代活性略有下降，用氯乙酰基替代则活性降低更大［16］。从表3还可以看出ED50与镇痛活性呈相反趋势，镇痛活性强的化合物它的ED50小。
以上我们了4-甲氧羰基芬太尼的合成方法、镇痛活性及构效关系，4-甲氧羰基芬太尼是镇痛活性最强的类型之一，在早些的研究中发现，4-甲氧羰基芬太尼中4-N-苯基是产生强效镇痛活性的结构要素之一，该基团被其他基团取代后镇痛活性均降低。虽然4-甲氧羰基芬太尼类化合物的镇痛活性较强，它本身也有很多副作用，比如成瘾性和呼吸抑制等毒副作用，这些都需要我们做进一步的探讨，以利于扩大该类化合物在人类生活中的实际应用。
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