磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的研究进展
［关键词］ 磷酸奥司他韦；神经氨酸酶抑制剂；流行性感冒
流行性感冒是由流感病毒感染鼻、窦、咽喉、肺、中耳等部位而引起的一种急性传染病，人群的年患病率在高发年份可达8%~30%。流感病毒经常变异，从而较易对目前常用的一些抗流感病毒药物(如金刚烷胺等)产生耐药性，如何更有效的防治流感一直是医学界的热门话题。磷酸奥司他韦(oseltamivir,OS)以流感病毒的神经氨酸酶为进攻靶位，具高度选择性，口服给药对A型、B型流行感冒病毒及其变异毒株有强效抑制作用，现将其相关信息进行综述以供临床。
1 基本信息
1.1 通用名 Oseltamivir Phosphate
1.2 商品名 Tamiflu ,达菲
1.3 化学名 (-)?Ethyl (3R,4R,5S)?4?acetamido?5?amino?3?(1?ethylpropoxy)cyclohex?1?ene?1?car2 boxylatemonophosphate
1.4 中文化学名 (-)?(3R,4R,5S)?4?乙酰胺基?5?氨基?3?(1?乙基丙氧基)?1?环己烯?1?羧酸乙酯单磷酸盐
1.5 分子式 C16H28N2O4H3PO4
2 作用机制
A型和B型流行感冒病毒表面均有神经氨酸酶，其在病毒的生命周期中起着极其重要的作用。病毒侵入宿主细胞并开始复制，新生的病毒颗粒呈芽状突起于宿主细胞表面。神经氨酸酶能使新生病毒和宿主细胞相连接的血凝素—唾液酸结合键断裂。从宿主细胞表面脱离后，新生的病毒就能继续扩散进而感染其他正常细胞。神经氨酸酶还能使呼吸道黏液的活性降低，阻止游离的病毒凝集在一起，促进其在呼吸系统的扩散。磷酸OS在体内代谢为具生物活性的羧酸OS，通过抑制病毒的神经氨酸酶，使病毒黏附在宿主细胞表面，从而无法感染其他正常细胞。由于所有A型和B型流行感冒病毒神经氨酸酶的活性部位结构均由高度保守的11个氨基酸排列而成，活性部位的任何变异都会使病毒的活性降低，因此其耐药选择性和诱导性低。该药还具有高度的特异性，对其他病毒、细菌、哺乳动物的神经氨酸酶没有明显的抑制作用。
3 药动学
磷酸OS为前体药物，易被胃肠道吸收，大部分被肝、肠酯酶转化为活性代谢产物羧酸OS。口服磷酸OS 30 min后被吸收，75%以上的口服剂量以羧酸OS进入体循环，同时进入体循环的磷酸OS＜5%。磷酸OS和羧酸OS的血浆浓度与服用剂量成正比，且不受进食的影响，服药后2 h~3 h血药浓度到达最高峰浓度。羧酸OS在体内的平均分布容积约为23 L，其在肺、气管、支气管、肺泡灌洗液、鼻黏膜、中耳均有积聚，且与血浆蛋白的结合率低(约为3%)，不易发生药物间的置换作用。吸收的OS主要以羧酸OS形式由尿排出，尿中的累积排泄率为70%~80%，清除半衰期6 h~10 h。
4 适应证与用法用量
磷酸OS用于防治A型和B型流行感冒病毒感染。一般剂量为成人75 mg/次，2次/d，连服5 d，在流行感冒症状开始的2天内即应开始治疗［1］。预防剂量为成人75 mg/次，1次/d，连服7 d，最长可服用6周。儿童体重15 kg者用30 mg，15 kg~23 kg者用45 mg，24 kg~40 kg者用60 mg，＞40 kg者用75 mg，1岁以下儿童不推荐使用。肝功能不全者和老年人不需调整剂量，对于肾功能不全者，若其肌酐清除率＞30 ml/min则不需调整剂量，对肌酐清除率＜30 ml/min者，一般治疗剂量降为75 mg/次，1次/d，连服5 d。目前尚没有肾功能衰竭者(肌酐清除率＜10 ml/min)的相关研究数据，所以对这一人群用药时要慎重。对于孕妇和哺乳期妇女，由于尚缺乏足够数据进行用药安全性的评价，故均不推荐使用。
5 临床应用
一项随机、对照、开放性的多中心临床试验显示［2］：患有慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、阻塞性肺疾病等慢性呼吸系统疾病或慢性心脏疾病的受试者随机接受磷酸OS 75 mg ,2 次/d,共5 d试验组27 例 或只给予对症对照组29 例 。试验组和对照组流行感冒症状平均缓解时间分别为(110±126) h 和(174±93) h ,差异有显著性(P=0.039);症状总评分以曲线下面积(AUC) 表示,分别为(817±467) 分和(1435±647) 分,两组差异有非常显著性(P=0.000 2)。两组流行感冒平均发热持续时间分别为(57±45) h 和(104±77) h ,两组差异有显著性(P=0.009 8) 。试验组恢复到感染流行感冒前基础状态所需时间平均为6 d ,对照组平均为11 d。并发症的发生率两组分别为11%(3/ 27) 和45%(13/ 29) 。抗生素的使用率分别为37%(10/ 27)和69%(20/ 29) 。一项随机、对照、开放性研究［3］,治疗组(26例)服用磷酸OS 75 mg, 2次/d,共5 d;对照组(26例)服用症状缓解药物复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊。治疗组发热持续时间比对照组平均缩短25 h,平均缓解时间分别为(39.49±21.87) h和(63.63±29.47) h,差异有显著性( F=255.60, P<0.01) 。两组其他症状总评分AUC差异有显著性( F=86.83,P<0.001),治疗组比对照组症状总评分减少160.21分(30.21%)。其他流行感冒症状持续时间治疗组比对照组平均缩短达20 h。平均缓解时间分别为(41.45±28.58) h和(61.78±35.24) h (F=108.22,P<0.001)。治疗组应用抗生素治疗的比例低于对照组(分别为21.53%和43.01%,χ2=61.18,P<0.001)。应用抗生素总天数治疗组少于对照组。密切接触人群第二代发生率治疗组低于对照组(分别为6.59%和12.88%,F=19.73,P<0.001)。两组观察期间不良反应发生率差异无显著性,分别为3.7%和4.2%,χ2=0.680,P=0.410。一项随机、双盲和安慰剂对照的临床试验显示［4］：95例患者随机接受磷酸OS 75 mg或安慰剂治疗。其中证实流行感冒患者60例,治疗组29例,对照组31例。治疗组疾病持续时间中位数为74.5 h(95%可信区间为57.0 h～104.3 h),对照组疾病持续时间中位数为119. 0 h(95%可信区间为90.4 h～138.8 h),两组疾病缓解率在统计学上差异有显著性(P=0.013 5)。共91例可进行安全性分析,不良反应的发生率,治疗组和对照组差异无统计学意义。一项随机、对照、开放性研究［5］:100例符合早期流行感冒标准的病例,随机分成两组,A组50例,磷酸OS 75 mg,2次/d口服,疗程2 d～5 d;B组50例,常规对症治疗(新康泰克),疗程5 d～7 d。结果显示，A组在第24 h和第72 h症状缓解率分别为38%和68%,明显高于B组相应的18%和44%(P<0.01)。并发症发生率：支气管炎,A组10%,B组24%,两组比较差异有显著性(P<0.05)，其他疾病如鼻窦炎、中耳炎、肺炎等均未发生。抗生素应用率:A组16%,B组72%,两组比较差异有显著性(P<0.05)。家族成员中二代感染率:A组1个家族中发生1例,B组12个家族中发生14例。
6 不良反应
临床研究表明，磷酸OS很少有急性毒性反应，常见的不良反应为恶心、呕吐和胃肠道不适［6，7］，且多为一过性反应，多出现在首剂使用之后，常在用药2天内消失，患者多能耐受而不影响使用，同时进食常可避免。人体毒研究表明，磷酸OS治疗安全范围很广，单次剂量达1 000 mg时亦能耐受，不会出现相关的生命体征、心电图及实验室指标的改变。磷酸OS是抑制病毒神经氨酸酶的新型抗流行感冒病毒药物，其不良反应少，耐受性好，不易引起耐药性，早期使用能有效的治疗流行感冒，降低流行感冒的发生率，减轻症状，缩短病程，有效降低接触人群的发病率，减少并发症的发生和抗生素的使用，具有良好的临床用药前景。
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