慢性乙型肝炎、肝硬化患者血清瘦素的测定及其与胰岛素水平的相关性研究

【摘要】  　　目的： 探讨慢性乙型肝炎和乙型肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平和空腹胰岛素水平并探讨两者间的关系. 方法： 43例为慢性乙型肝炎患者（乙肝组），41例为乙型肝炎后患者，38例为正常对照组，分别测定血清瘦素水平、空腹血糖和空腹胰岛素浓度. 结果： 女性瘦素水平高于男性（P<0.01）；乙肝组和肝硬化组患者瘦素水平高于对照组（P<0.01）；乙肝组和肝硬化组血清胰岛素水平和胰岛素抵抗指数高于对照组（P<0.01）；各组患者的血清瘦素水平和空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数呈正相关（P<0.01）. 结论： 慢性乙型肝炎和肝硬化患者的血清瘦素水平明显升高，提示可能跟病毒感染、肝功能损害有一定的关系.

【关键词】  乙型肝炎 慢性 肝硬化 瘦素

　　0引言

    　瘦素是由肥胖基因（ob）编码、脂肪细胞分泌的蛋白类激素，生理条件下在脂肪及能量代谢的调控等方面起着重要作用. 同时在创伤修复过程中对出现的胶原沉积即纤维化进行调节. 国外有研究报道慢性病毒性肝炎和肝硬化患者瘦素水平异常，但结果并不一致，且相关研究报道较少. 因此我们检测了慢性乙型肝炎和乙型肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平，并与正常人对照观察和分析其异常变化及临床意义.

    1对象和方法

    1.1对象正常对照38（男21，女17）例, 年龄28~57（平均37.5）岁, 为正常体检者. 慢性乙型肝炎患者43（男23例, 女20）例, 年龄27~62（平均36.5）岁,按2000年修订的病毒性肝炎防治方案诊断, 所有患者ALT均正常, 并未作抗病毒. 肝硬化患者41（男23，女18）例，年龄29~63（平均38.4）岁，所有患者为乙型肝炎后肝硬化患者，上述肝硬化患者均排除有肾脏损害者. 三组患者的年龄、性别和体质量指数无显著差异.

    1.2方法所有受试者均测定空腹血糖(FPG) 、空腹胰岛素(INS) 和瘦素. 血糖测定采用葡萄糖氧化酶?过氧化物酶法；胰岛素测定采用化学发光分析法；血清瘦素测定采用放射免疫分析法,试剂盒购自解放军总放射免疫研究所，操作严格按照说明书. 所有检测指标均盲法同批测定. 胰岛素抵抗（IR）采用HOMA模式估算，用胰岛素抵抗指数表示，IRS=FPG×INS/22.5.

    统计学处理：　　计量资料用x±s表示，用SPSS 12.0软件进行统计处理，组间比较采用方差分析及Dunnett?t检验，相关性分析采用Pearson积矩相关.

    2结果

    2.1血清瘦素水平的性别差异乙肝组、肝硬化组和对照组中男性瘦素水平(ng/L)分别为4.9±3.2, 9.1±4.4, 12.1±4.2, 女性分别为11.7±5.3, 18.0±8.4, 26.2±8.4，各组中女性瘦素水平高于男性，表明瘦素水平存在性别差异（P<0.01）.

    2.2乙肝组瘦素水平乙肝组瘦素水平(ng/L)为11.3±6.3（其中男性为9.1±4.4，女性为18.0±8.4），高于正常组水平（总8.1±2.0，其中男性为4.9±3.2，女性为11.7±5.3）（P<0.01）.

    2.3肝硬化组瘦素水平肝硬化组瘦素水平(ng/L)为15.4±4.3（其中男性为12.1±4.2，女性为26.2±8.4），高于正常组水平（总8.1±2.0，其中男性为4.9±3.2，女性为11.7±5.3，P<0.01）.

    2.4空腹胰岛素测定值及胰岛素抵抗乙肝组和肝硬化组血清胰岛素水平(mU/L)（分别为13.1±5.2，15.3±2.0）和胰岛素抵抗指数（分别为3.2±0.9, 4.9±1.2）显著高于对照组的胰岛素水平（6.1±1.8）和胰岛素抵抗指数（1.2±0.3）.

    2.5血清瘦素水平和空腹胰岛素、胰岛素抵抗的相关性各组患者的血清瘦素水平和空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数呈明显的正相关（r=2.88, P<0.01; r=3.05, P<0.01）.

    3讨论

    瘦素是ob基因的产物,位于人类染色7q3113位点上,由167个氨基酸组成的多肽激素,同时具有细胞因子特性,分子量16 ku. 瘦素刚开始发现主要来源于机体脂肪细胞(adipocytes), 现在已知体内多种组织和细胞参与瘦素合成和分泌, 与机体某些功能由一定的关联. 目前有学者发现肝星状细胞中有瘦素的mRNA和蛋白表达, 同时动物实验也证实瘦素可在激活的肝星状细胞中表达并观察到慢性病毒性肝病时血清瘦素的水平不一，在一定程度上反映了肝脏功能的异常改变. 肝脏内活化的星状细胞(Hepatic stellate cells, HSC)等产生的瘦素可能具有重要的局部效应,并可能参与局部其他细胞或HSC本身的激活和肝病发病过程. 因此瘦素的肝内局部效应已引起相关学者的重视.

    我们研究发现瘦素水平存在明显的性别差异，无论乙肝组和肝硬化组还是对照组，女性的瘦素水平明显高于男性，其机制可能是： ①  睾酮可以抑制瘦的合成与释放，降低瘦素水平；② 女性的雌二醇可促进瘦素的分泌和释放；③ 有研究表明皮下脂肪组织中的肥胖基因mRNA表达较腹内脂肪组织多，因女性的脂肪以臀部及大腿较多，而男性以内脏脂肪为多，造成瘦素的分泌和释放较少［1］.

   我们研究发现慢性乙型肝炎患者的血清瘦素水平明显高于正常对照组. 目前认为瘦素的生理作用主要是调节脂肪的稳定，但是慢性乙型肝炎患者的血清瘦素水平明显升高，其机制可能是，慢性乙型肝炎患者由于病毒感染会导致TNF?α, IL?18等炎性因子分泌增加，在炎性因子的作用下脂肪组织分泌瘦素增多，同时瘦素又增强淋巴细胞的作用及巨噬细胞的吞噬能力，刺激巨噬细胞的分泌TNF?α, IL?6, IL?12等炎性因子，从而促进肝细胞变性坏死［2］. 但是也有学者报道慢性乙型肝炎患者血清瘦素水平减低，相关研究还有待进一步深入.

    我们研究表明肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平较正常对照组显著升高(P<0.01),这与［3］报道一致, 但文献中的研究对象多为酒精性肝硬化患者，而我们报道的这组肝硬化患者全部是肝炎后肝硬化患者. 国外有报道肝硬化患者血清瘦素水平无明显变化［4］或降低［5］.  本项研究没有探讨血清瘦素水平和肝功能损害程度两者间的相关性，但目前关于血清瘦素水平与肝病严重程度的关系尚有争议,有报道当肝功能恶化时,血清瘦素水平提高［6］，但也有学者报道相反的结论，认为肝损害越严重,瘦素浓度越低［4］. 国内有研究报道也未发现血清瘦素水平与肝硬化患者Child?Pugh分级之间存在相关性. 本研究肝硬化患者的血清瘦素水平明显升高，其机制可能是：肝硬化时有些因素如细胞因子、性激素、胰岛素和皮质醇等水平增高，可促进脂肪细胞对瘦素的合成和分泌增加，这就可能使控制脂肪细胞的ob基因所表达的生理机制发生改变，从而诱导脂肪组织释放大量瘦素. 但是肝硬化是肝病的晚期阶段, 多数存在不同程度的营养不良,而瘦素在维持机体能量代谢平衡方面发挥重要作用. 随着肝功能受损程度的日趋严重，常可观察到患者营养状况渐差，对能量的调节能力降低，能量消耗增加，脂肪分解增加，体重下降，从而对这一内环境的稳定机制趋于失常，为适应肝病所致的厌食和（或）基础利用率的减退，血清瘦素水平趋于增加，这可能是本研究显示肝硬化血清瘦素水平高于慢性乙型肝炎患者的原因之一.

    本研究我们发现慢性乙型肝炎患者和肝炎肝硬化患者血清胰岛素水平和胰岛素抵抗指数较正常对照组显著升高,说明慢性乙型肝炎患者和肝硬化患者存在着显著的高胰岛素血症和胰岛素抵抗. 血清瘦素水平与空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数呈明显的正相关，这表明瘦素可能有助于降低胰岛素抵抗. 瘦素在肝脏中对胰岛素的作用，一方面通过影响胰岛素受体后信号转导促进胰岛素的产生，另一方面有利于提高肝脏及外周组织对胰岛素的敏感性.

    总之，乙肝组和肝硬化组患者的血清瘦素水平比正常组明显升高，与空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数呈明显正相关，其临床意义还有待进一步探讨.

【文献】
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［2］ Faggioni R, Jones?Carson J, Reed DA, et al. Leptin?deficient (ob/ob) mice are protected from T cell?mediated hepatotoxicity: Role of tumor necrosis factor alpha and IL?18［J］. Proc Natl Acad Sci USA, 2000,97(5):2367-2372.

［3］ Campillo B, Sherman E, Richardet JP, et al. Serum leptin levels in alcoholic liver cirrhosis: relationship with gender, nutritional status, liver function and energy metabolism［J］. Eur J Clin Nutr, 2001,55(11):980-988.

［4］ Testa R, Franceschini R, Giannini E, et al. Serum leptin levels in patients with viral chronic hepatitis or liver cirrhosis［J］. J Hepatol, 2000,33(1):33-37.

［5］ Ben?Ari Z, Schafer Z, Sulkes J, et al. Alterations in serum leptin in chronic liver disease［J］. Dig Dis Sci, 2002,47(1):183-189.

［6］ Greco AV, Mingrone G, Favuzzi A, et al. Serum leptin levels in post?hepatitis liver cirrhosis［J］. J Hepatol, 2000,33(1):38-42.