血管性痴呆发病机制研究进展

【摘要】  血管性痴呆发病率日益增高, 但发病机制不明确, 缺乏有效手段, 因此各方面研究日益受重视, 本文主要对血管性痴呆的危险因素、 病理类型、 发病机制等方面做一综述.

【关键词】  血管性痴呆

　　0引言

　　血管性痴呆(VD)是指由各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的一种获得性智能损害综合征,是一种慢性的进行性疾病. 其临床表现除神经系统定位损害的症状和体征外，尚有系列异常的神经心理症状和精神行为,已成为继阿尔茨海默病(AD)后的第二大痴呆疾病. 近年来随着人口的老龄化，VD发病渐有上升趋势,这不仅严重影响患者的生存质量,也给病员家庭、社会及国家增添了沉重的负荷. 据国外资料报道,VD是迄今为止唯一可防治的痴呆，如早期治疗会具有可逆性［1］. 因此探索VD发病的相关因素及发病机制，以期寻求早诊断、早预防、早治疗的有效措施，已成为医学基础研究和临床研究的重要课题.

　　1危险因素

　　已有的研究成果已证实脑卒中的发生和与VD的产生有着密切关系，主要凸显在共同的危险因素上面,但经深入研究发现：VD除有脑血管的因素外，和年龄、文化素质、遗传以及其他导致大脑缺血缺氧等因素也有密切关联［2］. 因此，如果以脑卒中干预为核心来归属VD的危险因素，可分为与脑卒中干预有关和干预无关(或不明显)的两大因素体系.

　　1.1脑卒中干预有关的因素

　　1.1.1高血压高血压与VD关系的连接点在于：被认为长期高血压可导致血管的动脉粥样硬化或形成动脉瘤及微栓塞,最终导致脑血流动力学发生改变,造成局部脑组织缺血缺氧,致使神经元丢失而发生痴呆［3］.

　　1.1.2糖尿病国外学者己基本证实糖尿病是VD的一个重要危险因素. Hassing等通过对702例80岁以上老年患者的研究发现:2型糖尿病患者患VD的可能性是非糖尿病患者的3倍;Gregg也认为从病因学上阐释是由于糖尿病影响了脑部血流动力,致使血管的反应性和自身调节功能下降,增加了临床“静息性”脑梗死的危险程度［4］.

　　1.1.3血脂、载脂蛋白、维生素［5］从营养学角度研究发现，过多的n-6多饱和脂肪酸摄人以及n-3多饱和脂肪酸、多种维生素(如抗氧化剂、维生素C、胡罗卜素和B组维生素)相对摄人的不足，都是VD的高危因素. Ryglewicz等经过对68例痴呆患者和年龄匹配的正常人对照研究发现，VD患者血浆抗氧化剂维生素E的水平明显低于AD患者和正常人,可能与抗氧化剂活性降低使自由基形成增加，增强了对神经元的损伤. 载脂蛋白E(ApoE)对胆固醇代谢起重要作用. ApoEε4因子对胆同醇和低密度脂蛋白水平有增高作用，故APOEε4可通过提高血脂水平促进动脉硬化，从而使VD的危险性增高.

　　1.1.4小的脑血管病变皮层下缺血性痴呆(SIVD)由小血管病变引起. 这些小血管病变形成小动脉梗塞和腔隙状态，或使髓质小动脉严重狭窄和灌注不足而形成白质广泛的不完全梗塞［6］.

　　1.1.5心脏病与炎症心肌梗死、充血性心脏病及房颤均是VD的高危因素. 心律失常尤其是房颤患者发生卒中和卒中后痴呆的危险性远高于正常人. 房颤引起的心输出量减少所致的脑低灌注可能是脑损伤和认知功能损害的机制之一. Concepcion等［7］研究发现：中风患者存在高血浆炎性物质(CRP, ICAM?1, MCP?1)水平和氧自由基标志物(8?epiPGF2)、低前列环素(PGI2)和前列腺素E2(PGE2)浓度，表明炎性反应与中风相关.

　　1.2干预无关的因素

　　1.2.1年龄与性别VD发病随年龄增加而增加. 有学者［2,8］报道,在55岁以上患者中，年龄每增长10岁，痴呆患者即增加1倍. 这主要与脑动脉硬化的发生有关，因为大多数人在进入60岁以后,均有不同程度的动脉硬化,动脉硬化又可致血管狭窄，促使脑组织处于低灌注状态. 这成为VD的发病因素之一. 由于缺血性脑血管疾病男性患病率多高于女性，因此VD的发病率也是男性高于女性.

　　1.2.2文化素质及心理因素国内外学者［9］在分析血管性痴呆的可能心理社会危险因素时指出:低者患VD的可能性是高教育的1.6倍；抑郁症患者患VD的相对危险性是非抑郁症老年人的1.91倍;不参加集体活动患者是参加者的3.65倍；而不良生活事件、心理不健康、对生活不满意老人患VD的可能性都有提高. 提示文化素质及心理因素对VD发生有一定的影响.

　　1.2.3遗传因素遗传基因与VD的关系尚不十分清楚. 已知与VD相关的基因有位于19对染色体notch3位点基因、ApoEε4基因、芳香硫酸酯酶假性缺陷(SAS?PD)基因等，还不能十分肯定VD患者发病与纯粹的遗传基因有关. 此外也不能忽视与脑血管病发生有关的一些遗传性疾病，如血管淀粉样变性、常染色体显性遗传性脑动脉病，伴皮质下梗死及白质脑病对VD的影响. 另外，种族不同其VD发病率也不同,一般认为，VD更多见于俄罗斯、日本、,而欧洲、北美以AD多见［2,10］.

　　2病理类型

　　VD起病突然,病情呈阶梯性恶化,早期功能缺陷呈斑片状分布,有局灶性神经症状和体征. 按照国内外的分类标准［11］，共将VD的病因学分为8种类型：①多发性梗死性痴呆(VID)；②要害部位梗死引起的痴呆；③ 多发腔隙性梗死引起的痴呆；④Binswanger病；⑤混合性痴呆；⑥出血性痴呆；⑦家族性脑淀粉样血管病;⑧其他原因如低灌注性痴呆等. 但以下四个方面更具病理特征.

　　2.1多发性梗死性痴呆(MID)MID是VD的主要类型, 表现为梗死灶的体积大和数目多. 病理显现大脑双侧多发性梗死，临床循证有一次或多次卒中病史，表现为有局灶神经症状、体征(如偏瘫、失语、偏盲)、假性球麻痹、可能伴有语言障碍、小步态、强哭强笑、巴彬斯基征阳性、自制力丧失等. CT检查发现大脑的双侧低密度的阴影，并伴有一定程度的脑皮质萎缩.

　　2.2单发性梗死性痴呆表现为梗死的部位更关键. 有关研究表明梗死灶在引起痴呆的过程中，部位比大小更重要. 杜贤兰［2,12］等研究结果显示：脑梗死后能否引起痴呆很大程度上决定于病变的部位，其中最常见的部位为脑动脉主干闭塞,一次发病即可导致痴呆；其次发生在脑部的海马、丘脑、角回、尾壳核、苍白球及左半球等位置，这是与人的学习、语言、认知等功能有密切关系的区域，一次梗死，即使小面积也可引起痴呆.

　　2.3小血管疾病引起的痴呆主要病变于脑小血管，引起腔隙性脑梗死和缺血性白质损害. 病变主要位于皮质下部位，所以皮质下症状群是主要临床表现. 皮质下缺血性血管性痴呆常重叠Binswange病和腔隙状态,腔隙病灶分布于纹状体、苍白球或丘脑或半球白质,发病常较隐袭，认知功能障碍与脑影像学改变.

　　2.4缺血和缺氧性低灌注引起的痴呆动脉硬化和高血压等引起血管损害或颈动脉狭窄／闭塞，使大脑参与认知功能的重要部位长期处于缺血性低灌注状态，神经元发生迟发性坏死、凋亡和缺失，基底神经节、白质、重要脑区产生明显损害，逐渐出现认知功能障碍 ［13］.
VD实际是一系列由于血管因素引起的痴呆综合征. 临床以多灶脑梗死性痴呆(MID)较多见. 脑动脉硬化、狭窄、闭寒导致脑组织灌流量降低，脑组织结构受损，兴奋性下降，导致脑代谢率降低和脑血管血流量下降是缺血性痴呆发生的病理生基础.

　　3发病机制

　　既往的研究已明确了VD发病的部分理论根据，但尚无一种理论能圆满地解释其真正的发病机制. 随着影像学技术、基因技术及组织病理学的发展，从神经生化、分子免疫、遗传基因等角度使人们对VD可能的发病机制有了更加深入地认识.

　　3.1神经生化机制

　　3.1.1胆碱能传导通路受损实验性研究发现，在VD大鼠中可发现脑组织乙酰胆碱合成酶(ACHE) 活性明显升高［14］.  胆碱乙酰转移酶(CHAT)免疫组化表明，海马CA1区CHAT免疫反应阳性神经元和纤维数量明显减少,与大鼠的学习记忆障碍程度呈正相关. 大鼠缺血再灌后乙酰胆碱(Ach)浓度下降,含量降低，同时给予拟胆碱能药物能改善学习记忆功能. 许多研究证明, 记忆突触即为胆碱能突触, 胆碱能神经通路本身即参与构成记忆痕迹. 隔阂-海马的传导通路与空间识别、工作记忆有关,大细胞基底核-大脑皮质的传导通路与学习过程的调制、参照记忆有关. 这些部位的损伤可导致皮质、海马及大细胞基底核细胞萎缩,胆碱能传导通路受损,从而引起胆碱能缺陷和学习记忆功能障碍［15-16］. 因此, 血管性痴呆的记忆功能障碍与中枢胆碱能系统有着必然的联系.

　　3.1.2神经元间接触点?突触的改变近年来,神经元间的接触点及突触的改变在血管性痴呆发病中的作用愈来愈受到重视,认为突触损伤是AD等神经功能障碍退化性疾病的早期的、共同的病理改变，与认知损害的联系最密切［17］. 突触是神经元之间的结构和功能的接触点，突触的可塑性是学习记忆的神经生物学基础，突触形态结构的可塑性和传递效能的可塑性的物质基础都涉及神经元和突触部位的某些蛋白质、受体、神经递质、离子及信使分子的物理化学变化. 目前研究较多的突触蛋白是突触膨体素、突触素、突触后致密结构组分(PSD?95)等. 目前研知［18］,突触损伤在血管性痴呆发病的早期即存在，且与其认知功能障碍密切相关. 对血管性痴呆发病中突触可塑性的研究有利于进一步阐明其发病机制，从而更有效地对其进行防治.

　　3.1.3脑血管周围失神经支配胆碱能神经末梢的丢失微血管中胆碱能神经分布的减少源自前脑底部的含一氧化氮合酶的神经元投射改变,基底核神经元中淀粉样前体蛋白(APP)mRNA的过度表达,大脑血流的减少增加淀粉样蛋白(AP)的沉积,β?AP的生理水平可能导致脑血管的收缩［15,18］.

　　3.2细胞和分子机制

　　3.2.1海马Ca2 + 、钙调素(CaM)、CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMPKⅡ)海马组织是参与学习和记忆功能的重要部位, 该神经细胞内Ca2+, CaM和CaMPKⅡ与学习、记忆的关系,已有较确切报道，钙离子浓度(［Ca2+］i为胞质第二信使, 与钙调蛋白CaM结合成Ca2+, CaM合物后进一步激活CaMPKⅡ, CaMPKⅡ亚静息状态时存在自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态, 激活后CaMPKⅡ迅速发生自身磷酸化,转变为非Ca2+依赖状态, 此自身磷酸化可使CaMPKⅡ保持先前激活Ca2+信号的信息, 即使胞内Ca2+水平恢复到基础状态, Ca2+仍维持催化活性,故CaM和CaMPKⅡ的作用被认为是记忆形成和存储的分子机制之一［19］.

　　3.2.2内皮素?1(ET?1), 降钙素CGRP神经肽是具有生物活性的多肽, 主要起神经调解作用,并在脑内发挥多种生理和药理作用. ET是由脑内胶质、血管内皮细胞分泌目前认为是最强的缩血管肽, ET在缺血性脑血管疾病发病过程中的作用主要为: 作用于脑血管的缩血管作用和神经细胞的毒性作用, 即ET通过血管进一步收缩痉挛, 加重脑缺血, 还可能对脑神经元或神经胶质细胞造成直接损害［19-20］.

　　3.3炎性机制炎性机制在缺血性脑血管病发病机制中的地位日益受到重视. 越来越多资料表明, 炎症反应在急性脑缺血后继发性神经损伤中起主要作用, 以炎性细胞因子和白细胞介素?1β(IL?1β)在缺血和再灌注引起炎症反应中的局部表达为特征［21］. 脑缺血和再灌注时, 内皮细胞、神经元等在局部被激活, 通过释放两种关键的炎性因子TNF?α和IL?1β触发炎症反应,引起其它细胞因子与炎性代谢产物一起促使白细胞迁移至组织损伤区, 导致血管再闭塞, 引发“无再流”现象. 白细胞还可以产生蛋白水解酶和其他效应分子, 引起神经元的直接损伤. 关于炎性因子在神经损伤中的作用主要依据有:局灶性脑缺血和再灌注损伤时IL?1βmRNA表达及TNF?α水平增高; 给予TNF?α和IL?1β拮抗剂对局灶性缺血模型具有保护作用［22］. 提示炎性机制可能在VD的发病机制中起重要作用.

　　3.4遗传机制伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性动脉病(CADASIL病)0?I可能是家族性卒中的原因之一，该病基因定位于19PB13.1，其重要区Notch3基因有异常突变，80％以上伴有痴呆，是一种有明确遗传性的VD. 突变位于Notch受体端的表皮生长因子(EGF)样重复片段，突变后使Notch受体蛋白积聚，导致Notch3配体枯竭，Notch3信号通路中断［23］.

　　4问题与展望

　　目前脑血管病和痴呆之间的关系尚未完全明了，VD确切发病机制有待进一步阐明. 因而利用脑影像和神经精神评估等研究技术与方法，更好的研究脑血管病与认知功能减退之间的关系是研究的重点. 此外，致力于VD相关的基因突变及表达调控的研究可为诊断提供合理指导，能使导致或加重痴呆的血管病机制更清楚的显示出来.

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